Regulation der epigenetischen Asymmetrie von CD8 T Lymphozyten durch metabolische Prozesse

• Antragstellerin: Dr. Swantje Liedmann
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 323849731

CD8-positive T Zellen sind in der Lage sich asymmetrisch zu teilen. Auf diese Weise können zwei Tochterzellpopulation entstehen, die sich nicht nur hinsichtlich ihres Stoffwechsels unterscheiden, sondern auch unterschiedliche Funktionen im Immunsystem übernehmen. Die erste Zellteilung findet rechtwinklig zur Pol-Achse, definiert durch die immunologische Synapse (IS) und den distal pole complex, statt. Tochterzellen, die von der Zelle proximal zur IS abstammen, weisen eher Eigenschaften von T Effektorzellen auf. Tochterzellen der Zelle distal zur IS verhalten sich eher wie T-Gedächtniszellen. Interessanter Weise unterscheiden sich die beiden Tochterzellpopulationen auch hinsichtlich ihrer epigenetischen Merkmale. So weist beispielsweise der Promotor des Granzyme B Gens (eine Schlüsselprotease in zytotoxischen T Zellen) eine verstärkte Demethylierung auf. Dies deutet auf aktive Genexpression hin und ist in Übereinstimmung mit den effektor-artigen Eigenschaften der Zellpopulation. Diese Beobachtung eröffnet die Möglichkeit, dass das Schicksal einer T Zelle durch epigenetische Modifikationen festgelegt wird und dies durch asymmetrische Verteilung von Proteinen und Metaboliten bereits vor der ersten Zellteilung vorgegeben wird. Basierend darauf soll in dem hier beantragten Projekt die Hypothese bearbeitet werden, dass i) epigenetische Asymmetrie in CD8 Lymphozyten durch metabolische Prozesse reguliert wird und ii) dass das Schicksal der Tochterzellen durch Manipulation der epigenetischen Modifikation verändert werden kann. Erste Beobachtungen deuten darauf hin, dass asymmetrische Anordnung von Aminosäuretransportern noch bevor der ersten Zellteilung zu Aminosäuregradienten und polarisierter Aktivität von TORC1 in der Mutterzelle führt. Nach der ersten Zellteilung könnte die asymmetrische Verteilung von Metaboliten in den Tochterzellen unterschiedliche Aktivität von epigenetischen Enzymen bewirken und somit asymmetrische epigenetische Modifikationen hervorrufen. Es soll untersucht werden, ob durch Manipulation der metabolischen Prozesse die epigenetischen Modifikationen und das Schicksal der Tochterpopulationen verändert werden kann.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Douglas Green, Ph.D.