Chemische Werkzeuge zur Untersuchung der Funktion von Bromodomänen im Parasiten Schistosoma mansoni

• Antragsteller: Professor Dr. Matthias Schiedel
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 323850458

Lysinacetylierung ist eine der bedeutendsten posttranslationalen Proteinmodifikationen, die in zahlreichen Proteinen unterschiedlichster subzellulärer Lokalisation auftritt und vom Archaebakterium bis hin zum Menschen konserviert wurde. Bromodomänen sind Teil von epigenetischen Reader-Proteinen, welche über Protein-Protein-Wechselwirkungen acetylierte Lysinreste erkennen können. Als Bindestellen der Bromodomänen konnten neben acetylierten Lysinen von Histonproteinen auch acetylierte Nicht-Histon-Proteine identifiziert werden. Die Aufdeckung der 3D-Struktur vieler Bromodomänen sowie die Entwicklung hochpotenter und selektiver Liganden für die Klassen BET (bromodomain and extraterminal domain) und CREBBP (CREB binding protein) machten die Bromodomänen binnen kürzester Zeit zu äußerst attraktiven Forschungsobjekten. So sind eine Reihe von Liganden der BET Bromodomänen in klinischen Studien für verschiedene Krebsarten, aber auch für andere Erkrankungen wie Typ 2 Diabetes, virale Infektionen und Arteriosklerose. Trotz rascher Fortschritte bei der Validierung von menschlichen Bromodomänen als therapeutische Angriffspunkte, ist über die Funktion dieser Proteinmodule in anderen Spezies nur wenig bekannt.Mit diesem Antrag soll die Entwicklung von synthetischen molekularen Sonden unterstützt werden, die zur Untersuchung der Rolle von Bromodomänen im Lebenszyklus von Parasiten, insbesondere Schistosoma mansoni, dienen sollen. S. mansoni ist der wichtigste Erreger der Bilharziose (Schistosomiasis), eine lebensbedrohliche Krankheit, von der weltweit 210 Millionen Menschen betroffen sind und an der bis zu 200 000 Menschen pro Jahr sterben. Praziquantel ist derzeit die einzige Möglichkeit Bilharziose effektiv zu behandeln, besitzt jedoch eine Reihe ernstzunehmender Nebenwirkungen. Zudem wurden erste Resistenzen beobachtet. Daher ist die Suche nach neuen Konzepten zur Behandlung von Bilharziose von größter Bedeutung. Angesichts der Beschränkungen der gegenwärtigen Behandlungen dieser Erkrankung wollen wir molekulare Werkzeuge und letztlich Wirkstoffe entwickeln, die neue Therapieoptionen zur Behandlung der Bilharziose eröffnen. In Anbetracht der grundlegenden Funktionen von Bromodomänen bei der Transkriptionsregulation in menschlichen Zellen, stellen wir die Hypothese auf, dass Bromodomänen eine gleichermaßen bedeutende Rolle in anderen Organismen spielen. Die 18 in S. mansoni vorhergesagten Bromodomänen zeigen eine hohe Sequenzhomologie zu bestimmten menschlichen Bromodomänen. Folglich könnten sich Bromodomänen als neue therapeutische Targets herausstellen, um die Funktion von S. mansoni zu beeinträchtigen und so neue Wege zur Behandlung der Bilharziose aufstoßen. Durch das geschilderte Vorhaben werden wir beginnen zu verstehen, ob epigenetische Targets in Parasiten, wie S. mansoni, eine vergleichbare Bedeutung zu entsprechenden Zielstrukturen im Menschen besitzen und ob sie potenzielle Angriffspunkte für die Behandlung von Parasitenerkrankungen darstellen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Stuart J. Conway, Ph.D.