Einfluss der Proteincorona auf Metalloxid-Nanopartikel-induzierte Toxizitätsmechanismen

• Antragsteller: Dr. Dominic Docter
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 323895699

Neben dem Einsatz von Nanopartikeln (NP) in industriellen Produkten, nehmen ihre biomedizinischen Anwendungen ebenfalls zu. Obwohl beide Entwicklungen zu einer zunehmenden Exposition des Menschen führen, ist unser derzeitiges mechanistisches Verständnis über die Vorgänge an der Nano-Bio Grenzfläche immer noch lückenhaft. NP adsorbieren beim Kontakt mit biologischen Umgebungen rasch Biomoleküle und bilden die sog. NP-Biomolekül Corona. Allgemein sind biologische Systeme nicht nackten NP, wie diese während des Produktionsprozesses entstehen, sondern vielmehr Corona-umhüllten transformierten NP ausgesetzt. Dies ist wissenschaftlich akzeptiert, wurde aber im Großteil bisheriger Studien oftmals vernachlässigt. Ebenso sind die Mechanismen über den Einfluss von Coronaproteinen an der Nano-Bio Grenzfläche bislang noch unverstanden. Wie bereits von uns gezeigt liegt der Schlüssel zum Erfolg in der Kombination von im hohen Maße kontrollierbaren NP Modellen mit systematischen Analysen, um beobachtete (patho)biologische Effekte mit spezifischen NP Charakteristika korrelieren zu können. Daher werden wir Metalloxid-NP (MOx_NP) verwenden, die nicht nur eine industriell relevante Kategorie von NP darstellen, sondern auch ein exzellentes Modelsystem. Vor allem die Möglichkeit, MOx_NPs mit zusätzlichen Metallen zu dotieren, erlaubt es deren Reaktivität gezielt zu steuern und somit deren Reaktivität mit (patho)biologischen Effekten zu korrelieren. Basierend auf unseren umfangreichen Vorarbeiten, erwarten wir, dass die Corona einen Schlüsselfaktor auch für MOx_NP-induzierte (patho)biologische Effekte darstellt, indem sie oxidativen Stress, (subtoxische) Signalwege, zelluläre Aufnahme sowie intrazelluläre Abbauprozesse beeinflusst. Daher sollen durch die Kombination einer kontrollierten MOx_NP Synthese und Charakterisierung mit modernen analytischen Methoden, wie dem multiparameter Hochdurchsatz-Testung, quantitativer Massenspektrometrie und in vitro Expositionsmodellen, folgende Vorhabensziele erarbeitet werden: Ziel 1. Einfluss der Biomolekül-Corona auf die physiko-chemischen Eigenschaften von MOx_NPs mit stufenweiser PdO/Fe Dotierung Ziel 2. Aufklärung der MOx_NPs Corona-Profile mittels quantitativer Proteomik. Ziel 3. Verwendung einer systematischen, zellbasierten Hochdurchsatzanalyse zur Bestimmung des Einflusses der MOx_NP Corona auf Vitalität, Signalwege und oxidativen Stress in humanen Expositions-Zellmodellen. Ziel 4. Bioinformatische Identifizierung von Coronasignaturen, welche mit MOx_NP Nano-Struktur-Wirkungsbeziehungen korrelieren. Ziel 5. Fraktionierungsexperimente zur experimentellen Identifizierung von Coronaproteinen, welche kausal an MOx_NP-induzierten Effekten beteiligt sind. Das erarbeitet Wissen wird nicht nur unsere Kenntnisse über grundlegende Prozesse an der Nano-BioSchnittstelle wesentlich verbessern sondern auch beitragen die Herstellung von Nanomaterialien mit erhöhter Wirksamkeit, Sicherheit und Biokompatibilität zu ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Roland H. Stauber