Die Rolle der Apoptose für die Biologie von Neuwelt-Arenaviren

• Antragstellerin: Privatdozentin Allison Groseth, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 324484564

Arenaviren können schwere Krankheiten mit hämorrhagischen/neurologischen Symptomen verursachen. Sie regulieren Wirtszellreaktionen wie die angeborene Immunantwort und die Apoptose, d.h. den Caspase-vermittelten programmierten Zelltod, wobei verschiedene Viren hierzu verschiedene Mechanismen verwenden. Während einige Arenaviren Apoptose gar nicht erst induzieren, unterdrückt das hochvirulente Neuwelt-Arenavirus Junín-Virus (JUNV) die Spaltung zellulärer Proteine durch Caspasen und somit die Apoptose, indem es stattdessen sein Nukleoprotein (NP) durch Caspasen spalten lässt. Das eng verwandte aber apathogene Tacaribe-Virus (TCRV) hingegen induziert eine starke Apoptose-Antwort der Zelle, was darauf hindeutet, dass Apoptose bzw. ihre Vermeidung eine Virulenzdeterminante sein könnte. Trotz einer zunehmend beachteten Rolle der Apoptose als zelluläre Antwort auf Infektionen ist wenig darüber bekannt, wie eine Infektion von der Zelle detektiert und entsprechende Signale weitergeleitet werden, um Caspasen zu aktivieren und den Zelltod herbeizuführen.In der ersten Förderphase dieses Projekts sollten Wirtsfaktoren identifiziert werden, die für die Apoptoseinduktion als Reaktion auf eine TCRV-Infektion verantwortlich sind. Wir konnten eine Aktivierung des Transkriptionsfaktors p53 und damit verbunden eine Hochregulierung der Proteine Puma und Noxa als kritische pro-apoptotische Signale identifizieren. Gleichzeitig scheint die Inaktivierung des pro-apoptotischen Faktors BAD eine Rolle bei der Verzögerung des Zelltods zu spielen. Interessanterweise werden sowohl die Aktivierung von p53 als auch die Inaktivierung von BAD durch ihren Phosphorylierungsstatus gesteuert. In anderen Kontexten ist gezeigt worden, dass eine Reihe von Wirtszellkinasen und insbesondere mitogenaktivierte Proteinkinasen (MAPKs) p53 und BAD phosphorylieren. Daher soll sich die zweite Förderphase auf die Klärung der Rolle verschiedener MAPKs bei der Aktivierung dieser Faktoren während einer TCRV-Infektion konzentrieren. Weiterhin soll ein Zusammenhang zwischen MAPK-Aktivierung und der Zytokininduktion als Reaktion auf eine Arenavirus-Infektion untersucht werden, da wir zeigen konnten, dass sich diese zwischen pathogenen und apathogenen Arenaviren unterscheidet. Schließlich werden wir die Rolle der Caspasespaltung von JUNV NP bei der Regulierung dieser Prozesse untersuchen, wobei rekombinante spaltungsdefiziente JUNVs zum Einsatz kommen werden. Als Ergebnis erwarten wir ein besseres Verständnis der Interaktion von Arenaviren mit Wirtszellen, sowie des mechanistischen Zusammenhangs zwischen Apoptose-Regulation und Pathogenese. Dies wird die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien ermöglichen, indem es wichtige Pfade und Interaktionspartner identifiziert, die an der Wirtszellreaktion auf Arenavirusinfektionen beteiligt sind, sowie die Durchführung von Risikobewertungen für neue Arenavirusarten anhand ihrer Fähigkeit, verschiedene Aspekte solcher Reaktionen zu modulieren, erlauben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen