Funktionelle Analyse der neuronalen Anionenaustauscher mit Hilfe von transgenen Mausmodellen

• Antragsteller: Professor Alexander Dityatev, Ph.D.; Professor Dr. Christian Andreas Hübner
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 32459114

GABAA-Rezeptoren sind Anionenkanäle, die vorzugsweise Chlorid und Bikarbonat leiten. In Abhängigkeit von den bestehenden lonengradienten kann GABA entweder exzitatorisch oder inhibitorisch wirken. Neuronale Anionenaustauscher transportieren Bikarbonat im Austausch gegen Chlorid und modulieren daher möglicherweise auch die Funktion von GABA. Ein kodierender Polymorphismus im Na+-unabhängigen Anionenaustauscher AE3 ist mit einem erhöhten Epilepsie-Risiko assoziiert. AE3 senkt die intrazelluläre Bikarbonat-Konzentration, während sie von den Na+-abhängigen Anionenaustauschern NCBE und NDCBE erhöht wird. In der laufenden Förderperiode gelang uns die Herstellung einer konstitutiven und konditionalen AE3- und NCBE-Knockout- Maus. Eine NDCBE-Knockout-Maus soll noch hergestellt werden. Während AE3-Knockout-Mäuse gegenüber krampfauslösenden Substanzen übererregbar sind, sind NCBE-Knockout-Mäuse weitgehend vor generalisierten Krampfanfällen nach Provokation geschützt. Die bisherige Charakterisierung dieser Mausmodelle weist auf eine wichtige Rolle von Bikarbonat für die neuronale Erregbarkeit, epileptische Aktivität sowie hochfrequente Oszillationen hin. Durch die Untersuchung der neuronalen pH-Regulation und die elektrophysiologische Charakterisierung der verschiedenen Mausmodelle erhoffen wir uns wesentliche Einblicke in die Pathogenese von Epilepsie und die Entstehung hochfrequenter Oszillationen. Da diese für verschiedene Hirnfunktionen wichtig sein sollen, sollen diese Mausmodelle auch verhaltensbiologisch charakterisiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen