Die Zielsetzung der adaptiven Änderungen an Anti-VEGF- Therapie bei Ovarialkarzinom

• Antragstellerin: Dr. Anca Chelariu-Raicu
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 324931830

Die Anti Angiogenese Therapie stellt eine vielversprechende therapeutische Strategie gegen fortgeschrittene Ovarialkarzinome dar. Da zurzeit jedoch schnell eine Resistenz entstehen kann, werden neue therapeutische Strategien benötigt. Durch innovative genomische Ansätze wurden in Vorarbeiten Endothelzellen von Tumoren mit adaptiver Resistenz gegen die Anti VEGF Therapie isoliert. Es wurden wesentlich erhöhte Spiegel an CD5L, einem Protein der Scavenger Receptor Cysteine Rich Superfamilie, beobachtet. Maus spezifisches silencing von CD5L in orthotopen Ovarialkarzinomen führte zur Reduktion der Tumorbelastung und einer deutlichen Reduzierung der Gefäßdichte, sogar in Tumoren, die gegen die Anti VEGF Therapie resistent waren. Wir fanden heraus, dass in Folge des CD5L Silencing eine erhöhte Apoptose in den tumorassoziierten Endothelzellen auftrat. Mechanistische Studien deuten darauf hin, dass eine Verstärkung der CD5L Expression in Folge der Hypoxie auftritt und dass die CD5L Expression die Endothelzellen vor der Apoptose schützt. Unsere allgemeine Hypothese ist, dass die Resistenz gegen die Anti VEGF Therapie durch das gezielte Ausschalten von CD5L überwunden werden kann. Diese Hypothese wird anhand folgender Ziele überprüft: Ziel 1: Bestimmung von Mechanismen, durch welche die CD5L Expression das Überleben von Endothelzellen während Anti VEGF Therapie unterstützt. Ziel 2: Erfassung der biologischen Wirkungen der CD5L Hemmung unter Verwendung von orthotopen Mausmodellen der adaptiven Resistenz gegen eine Anti VEGF Therapie. Wir gehen davon aus, dass die Ergebnisse dieser Studie nicht nur zu einem neuen Verständnis der Mechanismen der Resistenz der Anti VEGF Therapie zur führen werden, sondern dass diese zur Entwicklung neuer innovative Therapiestrategien führen, um die Resistenzmechanismen zu überwinden und somit das Rezidivrisiko deutlich zu senken.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Anil K. Sood