The treatment of PI3KCA-mutant breast cancer brain metastasis with a selective PI3K/mTOR-inhibitor: a preclinical study to evaluate the response to treatment
Hematology, Oncology
Final Report Abstract
Aktivierende Mutationen des PI3K/Akt/mTOR-Signalwegs kommen in 43-70% aller Patienten mit Gehirnmetastasen beim Mamma-Karzinom vor. Die Behandlung dieser Patientinnen stellt aktuell eine große Herausforderung dar, hauptsächlich aufgrund des Mangels an zielgerichteten Tumortherapien, die die Blut-Hirn-Schranke gut überwinden können. GDC-0084 ist ein dualer PI3K/mTOR-Inhibitor, der in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und bereits vielversprechende Effekte in einem präklinischen Glioblastommodell erreichen konnte. Das Ziel dieser Studie war, die Wirkung von GDC-0084 in einem präklinischen Mamma-CA-Gehirnmetastasenmodell zu evaluieren. Die Antitumor-Aktivität von GDC-0084 wurde in vitro in PIK3CA-mutierten und PIK3CA-Wildtyp Mamma-CA Gehirnmetastasenzelllinien in Zellviabilitäts- und Apoptose-Assays, mittels Zellzyklusanalyse und Western blots untersucht. Die Wirksamkeit des Inhibitors wurde zudem in vivo mittels eines intrakraniellen Mamma-CA-Gehirnmetastasenmodells analysiert. Das Tumorwachstum im Xenograft-Mausmodell wurde hierbei mit wiederholter Biolumineszenz-Bildgebung ermittelt. GDC-0084 reduzierte in vitro dosisabhängig die Zellviabilität, induzierte Apoptose und inhibierte die Phosphorylierung von Akt und p70 S6-Kinase in PIK3CA-mutierten Mamma-CA Gehirnmetastasenzelllinien, jedoch nicht in PIK3CA-Wildtyp Zelllinien. In vivo resultierte die Behandlung mit GDC-0084 in Mäusen mit PIK3CA-mutierten Tumoren in einer deutlichen Hemmung des Tumorwachstums im Vergleich zur Placebogruppe. In Mäusen mit PIK3CA-Wildtyptumoren konnte demgegenüber keine Antitumor-Aktivität des Inhibitors festgestellt werden. Die Ergebnisse dieser Studie suggerieren, dass der PI3K/mTOR-Inhibitor GDC-0084 eine vielversprechende zielgerichtete Behandlungsstrategie bei Patienten mit aktivierenden Mutationen des PI3K-Signalwegs bei Mamma-CA Gehirnmetastasen darstellen könnte. Die Wirksamkeit von GDC-0084 wird zunächst als Monotherapie bei Patientinnen mit PIK3CA-mutierten Gehirnmetastasen bei Mamma-CA in einer multizentrischen klinischen Studie in den USA evaluiert werden (Genetic Testing in Guiding Treatment for Patients With Brain Metastases; Alliance study).
Publications
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Emerging Gene Fusion Drivers in Primary and Metastatic Central Nervous System Malignancies: A Review of Available Evidence for Systemic Targeted Therapies. Oncologist. 2018 Sep;23(9):1063-1075
Brastianos, Priscilla K.; Ippen, Franziska Maria; Hafeez, Umbreen & Gan, Hui K.
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Precision Medicine for Primary Central Nervous System Tumors: Are We There Yet? Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2018 May 23;38:158-167
Ippen, Franziska Maria; Colman, Howard; van den Bent, Martin J. & Brastianos, Priscilla Kaliopi
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Advances in multidisciplinary therapy for meningiomas. Neuro Oncol. 2019 Jan 14;21(Supplement_1):i18-i31
Brastianos, Priscilla K; Galanis, Evanthia; Butowski, Nicholas; Chan, Jason W; Dunn, Ian F; Goldbrunner, Roland; Herold-Mende, Christel; Ippen, Franziska M; Mawrin, Christian; McDermott, Michael W; Sloan, Andrew; Snyder, James; Tabatabai, Ghazaleh; Tatagiba, Marcos; Tonn, Joerg C; Wen, Patrick Y; Aldape, Kenneth; Nassiri, Farshad; Zadeh, Gelareh; ... & Zadeh, Gelareh
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Targeting the PI3K/Akt/mTOR-pathway with the pan-Akt inhibitor GDC-0068 in PIK3CA-mutant breast cancer brain metastases. Neuro Oncol. 2019 Jun 7. pii: noz105
Ippen, Franziska Maria; Grosch, Julia Katharina; Subramanian, Megha; Kuter, Benjamin Macfarlane; Liederer, Bianca M; Plise, Emile G; Mora, Joana Liliana; Nayyar, Naema; Schmidt, Stephen Paul; Giobbie-Hurder, Anita; Martinez-Lage, Maria; Carter, Scott L; Cahill, Daniel P; Wakimoto, Hiroaki & Brastianos, Priscilla Kaliopi
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The Dual PI3K/mTOR Pathway Inhibitor GDC-0084 Achieves Antitumor Activity in PIK3CA-Mutant Breast Cancer Brain Metastases. Clin Cancer Res. 2019 Feb 22
Ippen, Franziska M.; Alvarez-Breckenridge, Christopher A.; Kuter, Benjamin M.; Fink, Alexandria L.; Bihun, Ivanna V.; Lastrapes, Matthew; Penson, Tristan; Schmidt, Stephen P.; Wojtkiewicz, Gregory R.; Ning, Jianfang; Subramanian, Megha; Giobbie-Hurder, Anita; Martinez-Lage, Maria; Carter, Scott L.; Cahill, Daniel P.; Wakimoto, Hiroaki & Brastianos, Priscilla K.
