Behandlung PIK3CA-mutierter Gehirnmetastasen bei Brustkrebs unter Verwendung eines selektiven PI3K/mTOR-Inhibitors: Evaluation des Therapieansprechens im präklinischen Modell

• Antragstellerin: Dr. Franziska Maria Ippen
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 325246018

• Erstellungsjahr: 2019

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Aktivierende Mutationen des PI3K/Akt/mTOR-Signalwegs kommen in 43-70% aller Patienten mit Gehirnmetastasen beim Mamma-Karzinom vor. Die Behandlung dieser Patientinnen stellt aktuell eine große Herausforderung dar, hauptsächlich aufgrund des Mangels an zielgerichteten Tumortherapien, die die Blut-Hirn-Schranke gut überwinden können. GDC-0084 ist ein dualer PI3K/mTOR-Inhibitor, der in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und bereits vielversprechende Effekte in einem präklinischen Glioblastommodell erreichen konnte. Das Ziel dieser Studie war, die Wirkung von GDC-0084 in einem präklinischen Mamma-CA-Gehirnmetastasenmodell zu evaluieren. Die Antitumor-Aktivität von GDC-0084 wurde in vitro in PIK3CA-mutierten und PIK3CA-Wildtyp Mamma-CA Gehirnmetastasenzelllinien in Zellviabilitäts- und Apoptose-Assays, mittels Zellzyklusanalyse und Western blots untersucht. Die Wirksamkeit des Inhibitors wurde zudem in vivo mittels eines intrakraniellen Mamma-CA-Gehirnmetastasenmodells analysiert. Das Tumorwachstum im Xenograft-Mausmodell wurde hierbei mit wiederholter Biolumineszenz-Bildgebung ermittelt. GDC-0084 reduzierte in vitro dosisabhängig die Zellviabilität, induzierte Apoptose und inhibierte die Phosphorylierung von Akt und p70 S6-Kinase in PIK3CA-mutierten Mamma-CA Gehirnmetastasenzelllinien, jedoch nicht in PIK3CA-Wildtyp Zelllinien. In vivo resultierte die Behandlung mit GDC-0084 in Mäusen mit PIK3CA-mutierten Tumoren in einer deutlichen Hemmung des Tumorwachstums im Vergleich zur Placebogruppe. In Mäusen mit PIK3CA-Wildtyptumoren konnte demgegenüber keine Antitumor-Aktivität des Inhibitors festgestellt werden. Die Ergebnisse dieser Studie suggerieren, dass der PI3K/mTOR-Inhibitor GDC-0084 eine vielversprechende zielgerichtete Behandlungsstrategie bei Patienten mit aktivierenden Mutationen des PI3K-Signalwegs bei Mamma-CA Gehirnmetastasen darstellen könnte. Die Wirksamkeit von GDC-0084 wird zunächst als Monotherapie bei Patientinnen mit PIK3CA-mutierten Gehirnmetastasen bei Mamma-CA in einer multizentrischen klinischen Studie in den USA evaluiert werden (Genetic Testing in Guiding Treatment for Patients With Brain Metastases; Alliance study).

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Emerging Gene Fusion Drivers in Primary and Metastatic Central Nervous System Malignancies: A Review of Available Evidence for Systemic Targeted Therapies. Oncologist. 2018 Sep;23(9):1063-1075
  Brastianos PK, Ippen FM, Hafeez U, Gan HK
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1634/theoncologist.2017-0614)
• Precision Medicine for Primary Central Nervous System Tumors: Are We There Yet? Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2018 May 23;38:158-167
  Ippen FM, Colman H, van den Bent MJ, Brastianos PK
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1200/EDBK_199247)
• Advances in multidisciplinary therapy for meningiomas. Neuro Oncol. 2019 Jan 14;21(Supplement_1):i18-i31
  Brastianos PK, Galanis E, Butowski N, Chan JW, Dunn IF, Goldbrunner R, Herold- Mende C, Ippen FM, Mawrin C, McDermott MW, Sloan A, Snyder J, Tabatabai G, Tatagiba M, Tonn JC, Wen PY, Aldape K, Nassiri F, Zadeh G, Jenkinson MD, Raleigh DR; International Consortium on Meningiomas
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1093/neuonc/noy136)
• Targeting the PI3K/Akt/mTOR-pathway with the pan-Akt inhibitor GDC-0068 in PIK3CA-mutant breast cancer brain metastases. Neuro Oncol. 2019 Jun 7. pii: noz105
  Ippen FM, Grosch JK, Subramanian M, Kuter BM, Liederer BM, Plise EG, Mora JL, Nayyar N, Schmidt SP, Giobbie-Hurder A, Martinez-Lage M, Carter SL, Cahill DP, Wakimoto H, Brastianos PK
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1093/neuonc/noz105)
• The Dual PI3K/mTOR Pathway Inhibitor GDC-0084 Achieves Antitumor Activity in PIK3CA-Mutant Breast Cancer Brain Metastases. Clin Cancer Res. 2019 Feb 22
  Ippen FM, Alvarez-Breckenridge CA, Kuter BM, Fink AL, Bihun IV, Lastrapes M, Penson T, Schmidt SP, Wojtkiewicz GR, Ning J, Subramanian M, Giobbie-Hurder A, Martinez-Lage M, Carter SL, Cahill DP, Wakimoto H, Brastianos PK
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-3049)