Mastzellstabilisatoren als neue Analgetika in der Therapie der akuten und chronischen Pankreatitis

• Antragsteller: Professor Dr. Ihsan Ekin Demir
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 325247933

Die akute und v.a. die chronische Pankreatitis gehen mit zum Teil therapie-refraktären, schweren abdominellen Schmerzen einher, die in vielen Fällen zu einer Opiatabhängigkeit, zu sozialen und kognitiven Problemen bei den Betroffenen führen. Wir konnten in einer früheren Arbeit herausfinden, dass das Ausmaß der Schmerzen bei der chronischen Pankreatitis, aber auch beim Pankreaskarzinom, mit der Infiltration der intrapankreatischen Nerven durch aktivierte Mastzellen korreliert. Aus diesem Grund haben wir im Initialprojekt die Hypothese aufgestellt, dass die Blockade der Mastzellen mit Hilfe von Mastzellstabilisatoren zu einer deutlichen Analgesie bei Pankreatitis-Patienten beitragen kann. Wir konnten dabei zeigen, dass Mastzellstabilisatoren, analog zu unserer Erwartung, einen deutlichen analgetischen Effekt bei der experimentellen chronischen Pankreatitis aufweisen. Da eine alleinige Gabe von Mastzellstabilisatoren als Analgetika jedoch derzeit aus ethischer Sicht nicht vertretbar ist, haben wir im Rahmen des ersten Folgeantrags den analgetischen Effekt einer kombinierten Gabe von Mastzellstabilisatoren (als „Ko-Analgetika“) zusammen mit einem etablierten Analgetikum (Metamizol) bei experimenteller akuter und chronischer Pankreatitis untersucht. Es zeigt sich dabei eine nahezu vollständige Rückbildung der Schmerzen der Tiere sowohl in der akuten, als auch chronischen Pankreatitis. Unsere Sekretom- sowie Transkriptom-Analyse in Ko-Kulturen von Mastzellen und Neuronen, die diesen Medikamenten exponiert wurden, zeigten, dass es durch diese Medikamente zu einer spezifischen, vermehrten Ausschüttung des anti-inflammatorischen Zytokins IL10, und zu einer reduzierten Expression des pro-inflammatorischen Zytokins Fractalkine (CX3CL1) in den Mastzellen kommt. Unsere Ergebnisse legen daher nahe, dass die von uns entdeckte, analgetische Wirkung der Mastzellstabilisatoren in der chronischen und akuten Pankreatitis auf eine günstige Modulation der Zytokinaktivität in den aktivierten Mastzellen zurückzuführen ist. In dem vorgelegten, zweiten Folgeantrag möchten wir dieser Beobachtung mechanistisch nachgehen. Hierfür werden wir zunächst genetisch veränderte Mastzellen und Mäuse mit Mastzell- bzw. Neuron-spezifischer Modulation des IL10-Signalweges einsetzen und die Schmerzempfindung dieser Mäuse während experimenteller akuter und chronischer Pankreatitis untersuchen. Im abschließenden Teil werden wir das Mastzellaktivierungs-Profil von Patienten mit chronischer Pankreatitis mit deren Schmerzempfinden und Lebensqualität korrelieren, um die Brücke vom präklinischen Nutzen unserer Entdeckungen zu deren klinischen Anwendung zu schlagen. Diese Folgestudie beherbergt damit das Potential zur möglichen Indikationserweiterung („Drug Repurposing“) für den Einsatz von Mastzellstabilisatoren bei viszeralen Schmerzsyndromen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Dr. Stephan Schorn