Verminderte Bildung von Flimmerhärchen: Eine schwere neue respiratorische Ziliopathie

• Antragsteller: Professor Dr. Heymut Omran
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 325271870

Zahlreiche bewegliche Flimmerhärchen säumen unsere Atemwege und leisten einen wesentlichen Beitrag zur Reinigung der oberen und unteren Atemwege, um Infektionen und chronische Entzündungen zu verhindern. Es ist uns gelungen, innerhalb der Gruppe der mukoziliären Clearance-Störungen eine neue bewegliche Ziliopathie zu beschreiben: Reduced Generation of Multiple Motile Cilia (RGMC). RGMC-Betroffene leiden an einer chronisch destruktiven Atemwegserkrankung. Leider ist RGMC schwer zu diagnostizieren, da entzündungsbedingte Sekundärveränderungen dem Bild ähneln können, das in den Atemwegsepithelien von RGMC-Betroffenen zu sehen ist. Bei RGMC kommt es durch autosomal rezessive Mutationen in CCNO und MCIDAS zu einer deutlich verminderten Bildung von Flimmerhärchen und/oder multizilierten Zellen. In der ersten Förderperiode haben wir neben anderen neuen Gendefekten (z. B. NEK10) rezessive TP73- und autosomal-dominante de novo-Mutationen in FOXJ1 identifiziert, die RGMC mit Lissenzephalie bzw. Hydrocephalus verursachen. Unsere früheren Studien haben gezeigt, dass in CCNO- und MCIDAS-Mutanten die Anzahl der Basalkörperchen und Zilien in den Atemwegsepithelien stark reduziert ist. Während die Anzahl der Basalkörperchen in TP73- und FOXJ1-mutanten Zellen nicht stark verändert war, war die Anzahl der Zilien reduziert. Unsere Analysen in “Air Liquid Interface-Kulturen von TP73-mutanten respiratorischen Epithelien ergaben, dass nicht nur der Prozess der Zilienbildung beeinträchtigt ist, sondern auch die Zellproliferation und/oder die Differenzierung der respiratorischen Epithelien verändert ist. Dies ist von großer klinischer Bedeutung, da Veränderungen in der Zellzusammensetzung ein neues, tieferes Verständnis der zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen ermöglichen. Im Rahmen dieses Projekts werden wir daher i. den Prozess der menschlichen Multiziliogenese, Zelldifferenzierung und Zellproliferation bei neuen und bereits bekannten RGMC-Defekten charakterisieren ii. die Identifizierung und Charakterisierung weiterer RGMC-Individuen sowie neuer Gene, die mit RGMC in Verbindung stehen, mit Hilfe von Next Generation Sequencing-Ansätzen durchführen iii. eine Genotyp-Phänotyp-Analyse bei betroffenen RGMC Patienten durchführen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen