Analyse der metastatischen Nische während Brustkrebs-Progression: Charakterisierung der Rolle Osteopontins bei Metastasierung und Therapie-Resistenz

• Antragsteller: Dr. Thordur Oskarsson, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 325305834

Metastasierung bezeichnet die Streuung von Krebszellen aus dem Primärtumor mit daraus resultierendem malignen Auswuchs in Sekundärorganen. Metastatische Progression ist oft mit Therapie-Resistenz assoziiert und für über 90 % der durch Krebs verursachten Todesfälle verantwortlich. Wenngleich der Prozess der Metastasierung bislang wenig verstanden ist, wird zunehmend klar, dass Stammzelleigenschaften dabei eine entscheidende Rolle spielen. Zudem fördert das spezifische Mikromilieu, die metastatische Nische, vermutlich diese Eigenschaften, wodurch Krebszellwachstum und das Entstehen von Metastasen begünstigt werden. Metastatische Nischen setzen sich aus einer Reihe reaktiver Zelltypen wie etwa Fibroblasten, inflammatorischen Zellen und Endothelzellen zusammen. Ferner ist die Extrazelluläre Matrix (EZM) ein wesentlicher Bestandteil der metastatischen Mikroumgebung. Die funktionelle Rolle verschiedener EZM-Komponenten der metastatischen Nische wird immer deutlicher und jüngste Arbeiten von uns und anderen deuten insbesondere auf eine wichtige Rolle matrizellulärer Proteine hin, einer Untergruppe der EZM-Proteine. Matrizelluläre Proteine sind Glykoproteine, welche in Stammzellnischen exprimiert werden und mit Embryonalentwicklung und Gewebeumbau assoziiert sind. Darüber hinaus werden matrizelluläre Proteine häufig in Tumorgeweben detektiert und assoziieren mit einer schlechten Überlebensrate von Krebspatienten. Frühe Erkenntnisse unserer Forschung deuten darauf hin, dass das matrizelluläre Protein Osteopontin (SPP1) ein wichtiger Regulator der Lungenmetastasierung sowie ein Mediator der Chemotherapie-Resistenz bei Brustkrebs ist. Unser Ziel ist es daher, die Rolle von SPP1 bei metastatischer Progression und Therapie-Resistenz aufzuklären. Diese Ziele lassen sich nur mit Hilfe von Tiermodellen realisieren. Da SPP1 sowohl von Krebszellen als auch vom Tumorstroma produziert wird, werden wir das SPP1-Gen in Krebszellen ausschalten und diese anschließend in SPP1-Knockout-Mäuse implantieren. Dies ermöglicht es uns, SPP1 aus der Metastase zu eliminieren und zu untersuchen, ob diese Maßnahme die Krebszellen für Chemotherapie sensibilisieren kann. Wir werden analysieren, wie SPP1 Signalwege zur Steigerung der metastatischen Fitness aktiviert und Einsichten in die damit verbundene mechanische Regulation erhalten. Zur klinischen Validierung werden wir Gewebearrays, in silico-Analysen transkriptomischer Datensätze und primäre Brustkrebs-Patientenproben nutzen. In diesem Projekt wollen wir die Interaktion zwischen metastatischen Krebszellen und ihrer Nische analysieren und funktionelle Konsequenzen bestimmen. Nach Entfernen des Primärtumors verbleiben disseminierte Krebszellen häufig unerkannt in Sekundärorganen, wo sie mit Hilfe von Komponenten der metastatischen Nische überleben können. EZM-Komponenten der Nische, wie etwa SPP1, könnten daher vielversprechende Angriffspunkte bei metastasiertem Krebs und Therapie-Resistenz darstellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen