Die Evolution von Proteinbiosyntheseraten in Säugetieren

• Antragsteller: Professor Dr. Henrik Kaessmann, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Evolution, Anthropologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Evolutionäre Zell- und Entwicklungsbiologie der Tiere
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 325413057

Ein primäres Ziel biologischer Forschung ist das Verständnis der molekularen Grundlagen phänotypischer Evolution, vor allem der des Menschen und anderer Säugetiere. Regulatorische Mutationen, welche die Genexpression beeinflussen, liegen wahrscheinlich den meisten zwischenartlichen phänotypischen Unterschieden zugrunde. Unsere evolutionären Transkriptions-Studien, welche auf der Hochdurchsatz-Sequenzierung von RNA (RNA-Seq) basieren, haben erste grundlegende Prinzipien der Genexpressionsevolution und ihrer phänotypischen Relevanz in Säugetieren aufgedeckt. Allerdings hängt die aus einem kodierenden Gen entstehende Proteinmenge neben der Transkription oft maßgeblich von posttranskriptionellen Ereignissen ab. Da aber bisher die Evolution der Proteinbiosynthese (Translation) in Säugetieren im Wesentlichen unerforscht geblieben sind, ist unser Verständnis der Genexpressionsevolution Protein-kodierender Gene äußerst limitiert.Im Rahmen dieses Forschungsprojekts werden wir deshalb die Evolution der Proteinbiosynthese mithilfe einer kürzlich entwickelten Methode (ribosome profiling) untersuchen, welche es erlaubt, die Translation mit hoher Auflösung zu messen. Wir werden dazu im großen Maßstab ribosome profiling-Daten für drei Organe (Gehirn, Leber, Hoden) repräsentativer Arten aller Säugetierlinien (Placentalia, Marsupialia, Monotremata) generieren. Unsere Analysen dieser Daten, sowie der dazu passenden Transkriptomdaten, werden langjährige Hypothesen zur Genexpressionsevolution adressieren.Zuerst werden wir die Gesamtheit Protein-kodierender Regionen in den Transkriptomen der verschiedenen Gewebe und Arten definieren, um dann den Grad ihrer funktionellen Konservierung zu bestimmen. Wir werden dadurch in der Lage sein, Schlüsselfragen hinsichtlich der Translationskapazität von Säugetiergenomen und ihrer evolutionären Dynamik zu beantworten. Wir werden insbesondere Hypothesen bezüglich der translationalen Repression in der Spermatogenese, der Funktionalität neu entstandener Gene, sowie der Evolution offener Leserahmen in nichttranslatierten Bereichen (sog. uORFs) überprüfen.In einem zweiten Schritt, werden wir globale Muster der Genexpressionsevolution und zugrundeliegender Selektionsdrücke sowohl auf der Transkriptions- auch als Translationsebene quantitativ untersuchen. Wir werden anschließend selektive Genexpressionsveränderungen und kompensatorische Evolution auf beiden Expressionsebenen bestimmen, mit einem Hauptaugenmerk auf die potenzielle Hochregulierung X-chromosomaler Gene infolge der Entstehung der Geschlechtschromosomen. Schließlich werden wir beginnen, regulatorische Mechanismen, welche evolutionären Veränderungen der Proteinbiosynthese zugrunde liegen, zu analysieren.Insgesamt wird unsere Studie unser Verständnis evolutionärer Veränderungen auf den beiden prinzipiellen Ebenen der Genexpressionsregulierung sowie deren jeweiligen Beitrag zur spezifischen Organbiologie verschiedener Säugetierspezies wesentlich voranbringen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen