Rolle des saure Sphingomyelinase/Ceramid-Systems bei Staphylococcus aureus Toxin-induziertem Lungenödem

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Martin J. Fraunholz; Professor Dr. Erich Gulbins
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 242127429

Saure Sphingomyelinase und deren Produkt Ceramid stellen ein zentrales System bei bakteriellen Infektionen dar. Unsere Daten zeigen, dass die Zerstörung von tight junctions zwischen Endothelzellen in vitro und in vivo nach Infektion mit Staphylococcus aureus durch die saure Sphingomyelinase und Ceramid vermittelt wird. Das saure Sphingomyelinase/ Ceramid System spielt daher eine zentrale Rolle in der Pathogenese eines Lungenödems bei S. aureus-induzierter Sepsis: Im Mausmodell inhibiert sowohl genetische Defizienz als auch pharmakologische Hemmung der sauren Sphingomyelinase den Abbau der Tight Junctions in der Endothelbarriere der Lunge, die Rekrutierung von Neutrophilen in die Lunge und die Entstehung eines Lungenödems. Saure Sphingomyelinase-defiziente Mäuse sind vor den letalen Folgen einer systemischen S. aureus Infektion geschützt. Im vorliegenden Antrag werden wir mit Hilfe verschiedener S. aureus Mutanten und rekombinanter bzw. aufgereinigter Toxine analysieren, welche bakteriellen Toxine das saure Sphingomyelinase/Ceramid System in Endothelzellen aktivieren und über die saure Sphingomyelinase und Ceramid ein Lungenödem vermitteln. Wir werden die molekularen Mechanismen der Aktivierung der sauren Sphingomyelinase durch diese Toxine und die zellulären Substrate des saure Sphingomyelinase/Ceramid-Systems, die den Abbau der Tight-Junctions in vitro und in vivo vermitteln, definieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2123: Sphingolipid-Dynamik in der Infektionskontrolle