Mechanismen der Otoprotektion: Bedeutung des Survivin-NO-Signalweges für Mikrozirkulation und Gehörerhalt bei Cochlea-Implantation

• Antragsteller: Professor Dr. Sebastian Strieth
• Fachliche Zuordnung: Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 325911239

Trotz geringer Insertionstiefe der Elektrodenträger, schonender Operationstechniken und intraoperativer Glucocorticoidapplikation kann es durch Cochlea-Implantation bei Resthörigkeit (hCI) zu Beeinträchtigung oder Verlust des Restgehörs kommen. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zur Entwicklung otoprotektiver Ansätze sind bislang im Detail noch unverstanden.In umfangreichen Vorarbeiten wurde erstmalig gezeigt, das neben der Beeinträchtigung der Mikrozirkulation, die durch nitrosativen Stress induzierte Hemmung zytoprotektiver Mechanismen bei Schädigungen des Innenohrs involviert ist. Dabei ist Stickstoffmonoxid (NO) in der Lage, die Expression des zytoprotektiven Apoptoseinhibitorproteins Survivin im Innenohr, einschliesslich der lateralen Cochleawand, dem Ort der funktionellen cochleären Mikrozirkulation des Corti-Organs, zu modulieren. Auf welche Weise diese Regelkreise bei einem Implantationstrauma Mikrozirkulation und Hörerhalt beeinflussen und über welche Signalwege sie otoprotektiv oder ototoxisch wirken, ist unbekannt.Basierend auf den Vorarbeiten wird postuliert, dass es bei hCI zu einer Schädigung der lateralen Cochleawand kommt, was zur Beeinträchtigung der cochleären Mikrozirkulation, zur eNOS/iNOS-induzierten NO-Bildung und so zu einer Modulation der Survivinexpression führt. Diese Stressbedingungen können einen Hörverlust oder auch einen intrinsischen Schutzmechanismus auslösen. Es soll daher erstmalig die Bedeutung des Survivin-NO-Signalweges bei hCI untersucht werden. Arbeitsziele sind: (1) Erfassung von Veränderungen der Mikrozirkulation und der Hörfunktion; (2) Messung der Endothelaktivierung und der NO-Bildung; (3) Analyse hCI-assoziierter, NO-Effekte auf Survivin-modulierende Signalkaskaden; (4) Relevanz einer gezielten Survivin-Inhibition für die hCI-assoziierte Hörschädigung; (5) statistische Korrelationsanalysen hCI-induzierter Effekte auf Parameter der Hörfunktion, der Mikrozirkulation, der Endothelaktivierung sowie auf NO-Bildung und Expressionsmuster Survivin-assoziierter otoprotektiver Proteine; (6) Modulation des Survivin-NO-Signalweges und der Mikrozirkulation als potenzielle Otoprotektionsstrategie durch lokale Applikation chemischer NO-Inhibitoren/-Donoren sowie durch systemische inhalative NO-Applikation im Vergleich zur lokalen Glucocorticoidapplikation.Die experimentellen Untersuchungen mit basaler Elektrodeninsertion erfolgen am Tiermodell normalhörender Meerschweinchen sowie konditioneller Survivin-knock-out Mausmodelle. Die Analysen beeinhalten Audiometrie, in-vivo-Fluoreszenzmikroskopie, die Applikation Survivin-reduzierender liposomaler Nanocarrier sowie Immunhistochemie und Laser capture-Mikrodissektion.Das Vorhaben zielt auf die Erarbeitung eines grundlegenden Verständnisses otologischer Schädigungs- und Schutzmechanismen zur weiterführenden Etablierung neuartiger translationaler Otoprotektionstrategien ab.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Roland H. Stauber