Mechanismen der Otoprotektion: Bedeutung des Survivin-NO-Signalweges für Mikrozirkulation und Gehörerhalt bei Cochlea-Implantation

• Antragsteller: Professor Dr. Sebastian Strieth
• Fachliche Zuordnung: Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 325911239

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Trotz geringer Insertionstiefe der Elektrodenträger, schonender Operationstechniken und intraoperativer Glucocorticoidapplikation kann es durch Cochlea-Implantation bei Resthörigkeit (hCI) zu Beeinträchtigung oder Verlust des Restgehörs kommen. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zur Entwicklung otoprotektiver Ansätze sind bislang im Detail noch unverstanden. In umfangreichen Vorarbeiten wurde erstmalig gezeigt, dass neben der Beeinträchtigung der Mikrozirkulation, die durch nitrosativen Stress induzierte Hemmung zytoprotektiver Mechanismen bei Schädigungen des Innenohrs involviert ist. Dabei ist Stickstoffmonoxid (NO) in der Lage, die Expression des zytoprotektiven Apoptoseinhibitorproteins Survivin im Innenohr, einschließlich der lateralen Cochleawand, dem Ort der funktionellen cochleären Mikrozirkulation des Corti-Organs, zu modulieren. Auf welche Weise diese Regelkreise bei einem Implantationstrauma Mikrozirkulation und Hörerhalt beeinflussen und über welche Signalwege sie otoprotektiv oder ototoxisch wirken, ist unbekannt. Basierend auf den Vorarbeiten wird postuliert, dass es bei hCI zu einer Schädigung der lateralen Cochleawand kommt, was zur Beeinträchtigung der cochleären Mikrozirkulation, zur eNOS/iNOS-induzierten NO-Bildung und so zu einer Modulation der Survivinexpression führt. Diese Stressbedingungen können einen Hörverlust oder auch einen intrinsischen Schutzmechanismus auslösen. Es soll daher erstmalig die Bedeutung des Survivin-NO-Signalweges bei hCI untersucht werden. Arbeitsziele sind: (1) Erfassung von Veränderungen der Mikrozirkulation und der Hörfunktion; (2) Messung der Endothelaktivierung und der NO-Bildung; (3) Analyse hCI- assoziierter, NO-Effekte auf Survivin-modulierende Signalkaskaden; (4) Relevanz einer gezielten Survivin-Inhibition für die hCI-assoziierte Hörschädigung; (5) statistische Korrelationsanalysen hCI-induzierter Effekte auf Parameter der Hörfunktion, der Mikrozirkulation, der Endothelaktivierung sowie auf NO-Bildung und Expressionsmuster Survivin-assoziierter otoprotektiver Proteine; (6) Modulation des Survivin-NO-Signalweges und der Mikrozirkulation als potenzielle Otoprotektionsstrategie durch lokale Applikation chemischer NO-Inhibitoren/-Donoren sowie durch systemische inhalative NO-Applikation im Vergleich zur lokalen Glucocorticoidapplikation. Die experimentellen Untersuchungen mit basaler Elektrodeninsertion erfolgen am Tiermodell normalhörender Meerschweinchen sowie konditioneller Survivin-knock-out Mausmodelle. Die Analysen beeinhalten Audiometrie, in-vivo-Fluoreszenzmikroskopie, die Applikation Survivinreduzierender liposomaler Nanocarrier sowie Immunhistochemie und Laser capture-Mikrodissektion. Das Vorhaben zielt auf die Erarbeitung eines grundlegenden Verständnisses otologischer Schädigungs- und Schutzmechanismen zur weiterführenden Etablierung neuartiger translationaler Otoprotektionstrategien ab.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• In vivo-analysis of the cochlear lateral wall for hearing preserving cochlear implantations. (Vortrag, 55th International Inner Ear Biology Workshop 2018 – From basic research to clinical application, 06.-08.09.2018, Berlin)
  Strieth S., Ernst B.P., Rader T., Matthias C. & Stauber R.H.
  
• Restgehörerhalt bei Kindern mit elektrisch-akustischer Stimulation nach Cochlea-Implantation (Vortrag, 102. Jahrestagung der Vereinigung Südwestdeutscher Hals-Nasen-Ohrenärzte, 21.- 22.09.2018, Karlsruhe)
  Strieth S., Kainz M.A., Bohnert A., Koutsimpelas D., Matthias C. & Rader T.
  
• Biomolecule-corona formation confers resistance of bacteria to nanoparticle-induced killing: Implications for the design of improved nanoantibiotics. Biomaterials, 192, 551-559.
  Siemer, Svenja; Westmeier, Dana; Barz, Matthias; Eckrich, Jonas; Wünsch, Désirée; Seckert, Christof; Thyssen, Christian; Schilling, Oliver; Hasenberg, Mike; Pang, Chengfang; Docter, Dominic; Knauer, Shirley K.; Stauber, Roland H. & Strieth, Sebastian
  
• Early Alterations of Endothelial Nitric Oxide Synthase Expression Patterns in the Guinea Pig Cochlea After Noise Exposure. Journal of Histochemistry & Cytochemistry, 67(11), 845-855.
  Heinrich, Ulf R.; Schmidtmann, Irene; Meuser, Regina; Ernst, Benjamin P.; Wünsch, Desiree; Siemer, Svenja; Gribko, Alena; Stauber, Roland H. & Strieth, Sebastian
  
• Effekte von Elektrodenträgerinsertionen auf die Mikrozirkulation der cochleären Lateralwand in vivo (Vortrag, Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, 2020 und 2021)
  Strieth S., Siemer S., Wünsch D., Heinrich U.R., Stauber R.H. & Ernst B.P.
  
• Identification of cytokeratin24 as a tumor suppressor for the management of head and neck cancer. Biological Chemistry, 403(8-9), 869-890.
  Gül, Désirée; Habtemichael, Negusse; Dietrich, Dimo; Dietrich, Jörn; Gößwein, Dorothee; Khamis, Aya; Deuss, Eric; Künzel, Julian; Schneider, Günter; Strieth, Sebastian & Stauber, Roland H.
  
• Regulation of Endothelial Nitric Oxide Synthase in the Reticular Lamina of the Organ of Corti by a Nitric Oxide Donor. Journal of Histochemistry & Cytochemistry, 69(11), 731-739.
  Heinrich, Ulf-Rüdiger; Meuser, Regina; Ernst, Benjamin Philipp; Schmidtmann, Irene; Dietrich, Dimo; Stauber, Roland H. & Strieth, Sebastian
  
• Targeting Cancer Chemotherapy Resistance by Precision Medicine-Driven Nanoparticle-Formulated Cisplatin. ACS Nano, 15(11), 18541-18556.
  Siemer, Svenja; Bauer, Tobias A.; Scholz, Paul; Breder, Christina; Fenaroli, Federico; Harms, Gregory; Dietrich, Dimo; Dietrich, Jörn; Rosenauer, Christine; Barz, Matthias; Becker, Sven; Strieth, Sebastian; Reinhardt, Christoph; Fauth, Torsten; Hagemann, Jan & Stauber, Roland H.
  
• Impact of Secretion-Active Osteoblast-Specific Factor 2 in Promoting Progression and Metastasis of Head and Neck Cancer. Cancers, 14(9), 2337.
  Gül, Désirée; Schweitzer, Andrea; Khamis, Aya; Knauer, Shirley K.; Ding, Guo-Bin; Freudelsperger, Laura; Karampinis, Ioannis; Strieth, Sebastian; Hagemann, Jan & Stauber, Roland H.
  
• The Vitamin D Receptor–BIM Axis Overcomes Cisplatin Resistance in Head and Neck Cancer. Cancers, 14(20), 5131.
  Khamis, Aya; Gül, Désirée; Wandrey, Madita; Lu, Qiang; Knauer, Shirley K.; Reinhardt, Christoph; Strieth, Sebastian; Hagemann, Jan & Stauber, Roland H.
  
• Cochlear implantation impairs intracochlear microcirculation and counteracts iNOS induction in guinea pigs. (Vortrag, Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, 2024 in Essen zur gleichnamigen Publikation in Front Cell Neurosci. 2023)
  Ernst B.P., Heinrich U.R., Fries M., Meuser R., Rader T., Eckrich J., Stauber R.H. & Strieth S.
  
• Cochlear implantation impairs intracochlear microcirculation and counteracts iNOS induction in guinea pigs. Frontiers in Cellular Neuroscience, 17.
  Ernst, Benjamin Philipp; Heinrich, Ulf-Rüdiger; Fries, Mathias; Meuser, Regina; Rader, Tobias; Eckrich, Jonas; Stauber, Roland H. & Strieth, Sebastian
  
• Exploiting Vitamin D Receptor and Its Ligands to Target Squamous Cell Carcinomas of the Head and Neck. International Journal of Molecular Sciences, 24(5), 4675.
  Koll, Laura; Gül, Désirée; Elnouaem, Manal I.; Raslan, Hanaa; Ramadan, Omneya R.; Knauer, Shirley K.; Strieth, Sebastian; Hagemann, Jan; Stauber, Roland H. & Khamis, Aya
  
• The Apoptosis Inhibitor Protein Survivin Is a Critical Cytoprotective Resistor against Silica-Based Nanotoxicity. Nanomaterials, 13(18), 2546.
  Breder-Bonk, Christina; Docter, Dominic; Barz, Matthias; Strieth, Sebastian; Knauer, Shirley K.; Gül, Désirée & Stauber, Roland H.