Natürlich vorkommende Autoantikörper als Biomarker für die präklinische Alzheimer-Erkrankung

• Antragsteller: Dr. David Mengel
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 326348241

Bisher exisitiert kein Blut-basierter Test, um Patienten bereits vor dem Auftreten kognitiver Defizite in der präklinischen Phase der Alzheimer-Erkrankung (engl. Alzheimer`s Disease, AD) zu identifizieren. Um einen solchen Biomarker zu entwickeln, beabsichtigen wir die Bestimmung der Proteine Amyloid-beta (Abeta) und Tau, die an der Ätiologie der Erkrankung beteiligt sind, sowie natürlich vorkommender Autoantikörper (nAks) gegen diese Proteine. NAks gegen Abeta und Tau wurden bereits in einer Reihe von Studien untersucht. Ein Großteil dieser Arbeiten hatte jedoch methodische Mängel und lieferte uneinheitliche Ergebnisse. Experimentelle Störfaktoren beinhalteten Probleme mit der Messtechnik und unzureichend charakterisierte Studienprobanden. Noch wichtiger ist jedoch, dass nAks in allen vorherigen Studien an nur einem Zeitpunkt gemessen wurden und daher keine longitudinale Analyse erfolgte. Betrachtet man die lange Dauer der präklinischen und klinischen Phase von AD und mögliche dynamische Veränderungen ihrer Plasmaspiegel innerhalb dieser Zeiträume, ist es nicht verwunderlich, dass Querschnittstudien uneinheitliche Ergebnisse lieferten. Wir planen alle Mängel früherer Studien durch die folgenden Studienziele zu adressieren. Wir werden Assays etablieren, die eine Messung von nAks gegen Abeta und Tau im Blut ermöglichen. Diese Assays werden zwischen freien nAks und solchen, die an Abeta und Tau gebunden vorliegen, differenzieren können. Kontrollen und interne Standards werden der Überprüfung der Sensitivität und Reproduzierbarkeit unserer Assays dienen. Zusätzlich zur Analyse der nAks wollen wir Abeta und Tau Proteine im Blut untersuchen. Dabei sollen freie und nAks-gebundene Abeta und Tau Proteine unabhängig voneinander bestimmt werden. Da ihre Konzentrationen im Blut sehr niedrig sind, werden wir neue ultra-sensitive Messverfahren anwenden. Um Abeta, Tau und nAks gegen beide Proteine im zeitlichen Verlauf bei AD zu untersuchen, planen wir die Messung ihrer Blutspiegel in 3 unabhängigen Studienkohorten. Die 315 Blutproben unserer ersten beiden Studienkohorten wurden jährlich über einen Zeitraum von mindestens 4 Jahren zusammen mit klinischen und bildgebenden Daten gesammelt. Die dritte Studienkohorte wird 100 Blutproben von Personen mit Down Syndrom (DS) im Alter von 6-65 Jahren umfassen. DS ist die häufigste genetische Ursache für frühzeitige AD und der überwiegende Teil aller Individuen mit DS entwickelt bis zur 7. Lebensdekade eine Demenz. Die Untersuchung von Proben von DS Individuen verschiedenen Alters erlaubt daher eine Beobachtung der verschiedenen Stadien von AD. Die Analyse dynamischer Veränderungen der Abeta, Tau und nAks Konzentrationen im Blut in verschiedenen Trajektorien (Studienteilnehmer, die im zeitlichen Verlauf keine kognitiven Defizite entwickeln vs. Patienten, die an AD erkranken) und DS Individuen unterschiedlichen Alters, wird es uns ermöglichen, ihren Nutzen als Biomarker in der präklinischen Phase von AD zu evaluieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Dominic Walsh, Ph.D.