Regulation des mitochondrialen Energiemetabolismus im Herzen durch reversible Phosphorylierung der Cytochrom c Oxidase
Zusammenfassung der Projektergebnisse
1. Die Ergebnisse dieses Forschungsprojektes sind von Bedeutung für das neue Gebiet der „System Biology" und speziell der „Molecular System Bioenergetics". Die allosterische ATP-Hemmung lässt sich unter in vitro Bedingungen nur schwer nachweisen, weil beim Zerstören von Zellen viele ATP-verbrauchende Reaktionen angeschaltet werden, die das notwendige hohe Verhältnis von freiem [ATP]/[ADP], das unter in vivo Bedingungen durch 31P-NMR Messungen bestimmt wurde (= 100-1000), kaum zu realisieren gestatten. 2. Die Ergebnisse deuten daraufhin, dass der mitochondriale Energiemetabolismus in Tieren aufgrund der psychologischen Situation individuell geregelt wird. Hier eröffnet sich ein neues Feld der bioenergetischen Forschung, das die Analyse der Signalwege, die zur Phosphorylierung der Komplexe der oxidativen Phosphoryliemng führen, am einzelnen Tier vornimmt und mit der psychologischen Situation des Tieres korreliert. 3. Die Erniedrigung des Membranpotentials von isolierten Rattenlebermitochondrien durch ein hohes intramitochondriales [ATP]/[ADP]-Verhältnis auf Werte, die im lebenden Organismus gemessen werden, beweist die Rolle der allosterischen ATP-Hemmung der CcO für die Regulation von ∆Ψm und der Bildung von ROS im lebenden Organismus. Damit kommt diesem Mechanismus eine wesentliche Rolle beim Altern und der Entstehung von degenerativen Krankheiten zu. 4. Die Bedeutung der allosterischen ATP-Hemmung der CcO für das Leben eukaryotischer Zellen lässt sich in folgenden 5 Punkten zusammenfassen: Die allosterische ATP-Hemmung der CcO 1. reguliert die Geschwindigkeit der Zellatmung entsprechend dem Bedarf an ATP 2. stabilisiert die Homöostase eines hohen ATP-Spiegels in lebenden Zellen 3. hält das mitochondriale Membranpotential ∆Ψm auf einem niedrigen Wert und verhindert damit ineffiziente ATP-Synthese durch „Protonenleak" bei hohem ∆Ψm 4. verhindert die Bildung von ROS 5. wird unter Stress (?) abgeschaltet, um die absolute Rate der ATP-Synthese zu erhöhen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2007) Regulation of oxidative phosphorylation by inhibition of its enzyme complexes via reversible phosphorylation. Curr. Enzyme Inhib. 3, 189-206
Vogt, S., Rhiel, A., Koch, V. and Kadenbach, B.
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(2008) Phosphorylation and kinetics of mammalian cytochrome c oxidase. Mol. Cell. Proteomics, 7, 1714-1724
Helling, S., Vogt, S., Rhiel, A., Ramzan, R., Wen, L., Marcus, K., and Kadenbach, B.
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(2009) Degenerative diseases, oxidative stress and cytochrome c oxidase function. Trends Mol. Med. 15(4) 139-147
Kadenbach, B., Ramzan, R., Vogt, S.
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(2010) Dissertation, Fachbereich Chemie, Philipps-Universität Marburg
Ramzan, R.
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(2010) Mitochondrial respiration and membrane potential are regulated by the allosteric ATP-inhibition of cytochrome c oxidase. Biochim. Biophys. Acta 1797, 1672-1680
Ramzan, R., Staniek, K., Kadenbach, B. and Vogt, S.
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(2010) New extension of the Mitchell Theory for oxidative phosphorylation in mitochondria of living organisms. Biochim. Biophys. Acta 1800, 205-212
Kadenbach, B., Ramzan, R., Wen, L. and Vogt, S.
