Rolle der IL-20-vermittelte Suppression proinflammatorischer epithelialer STAT2 Signalwege im Rahmen von Schleimhautheilung und CED

• Antragsteller: Dr. Mircea Teodor Chiriac; Professor Dr. Markus F. Neurath
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 326689882

Über 400.000 Menschen in Deutschland leiden an chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED), einer Gruppe von chronischen, rezidivierenden, progressiven Erkrankungen, bei denen die Homöostase von einer in genetisch prädisponierten Patienten überreagierenden Immunantwort gestört ist. Es wird angenommen, dass mikrobielle Bestandteile eine lokale Immunantwort auslösen, die durch eine massive Produktion pro-inflammatorischer Cytokinen, einschließlich Typ I Interferonen (IFN) und der damit verbundenen Aktivierung von STAT2, gekennzeichnet ist. Dadurch kann epithelialer Zelltod induziert werden. Die anschließende Translokation der mikrobiellen Bestandteile in die unterliegende Lamina propria trägt zur Verstärkung der Entzündung bei. Anti-inflammatorische Cytokine die im selben Kontext produziert werden können eine Heilungsphase (Resolution) aktivieren. Die Rolle von IL-20, ein Cytokin dem eine kritische Rolle bei der Geweberegeneration in Psoriasis zugeordnet ist, wurde in Darm noch nicht untersucht. Die Ergebnisse der ersten Förderperiode zeigten, dass Stat2-/- Mäuse weniger Entzündung und schnellere Geweberegeneration in Tiermodele aufweisen. Im Gegensatz, wiesen zwei neu generierte Mauslinien (Il20-/- und Il20rb-/-) eine erhöhte Suszeptibilität. In Patienten korrelierten STAT2 und IL-20 Werte mit der Entzündung. Zusammengenommen, bekräftigten diese Ergebnisse ein neues Szenario indem IL-20 als vielversprechender Ausgleichsmechanismus der IFN-STAT2 Achse fungiert, der bei der Wiederherstellung der Darm-Homöostase maßgeblich beteiligt ist. Anhand von Proben von CED Patienten sowie zwei weitere für die zweite Förderperiode neu generierte konditionale Mauslinien (Stat2fl/fl und Il20fl/fl) möchten wir folgende Ziele in einer zell-spezifischen Weise adressieren: 1) Analyse der molekularen Interaktionen der Typ I IFN-STAT2 Achse, die die Darmentzündung kontrollieren; 2) Rolle der IL-20-abhängigen Mechanismen, die die IFN-STAT2 Achse blockieren und die Steuerung der Resolution und Wiederherstellung der Barriere-Funktion anstoßen. Um die grundlegenden Mechanismen unserer Fragestellungen zu erweitern, werden primäre Organoide vom Dünndarm und Dickdarm sowohl von Mäusen als auch von CED Patienten mit unterschiedlichen Krankheitsbildern und verschiedene Therapien analysiert. Umfangreiche in situ Charakterisierung der Zellpopulationen werden mittels Maxpar-Metal-Konjugierte Antikörper und Imaging Mass Cytometry durchgeführt. Des Weiteren wird in prospektive Studien die Biologie von IL-20 im Zusammenhang mit CED Therapie-Ansprechenden unserer verschiedenen klinischen Studien untersucht. Wir sind fest überzeugt, dass die Ergebnissen die bis zum Ende der zweiten Förderungsphase generiert werden eine bedeutsame Rolle für unser Verständnis der Resolutionsphase der Darmentzündung beitragen werden die letztendlich die Basis für die Entwicklung neuartiger therapeutischen Verfahren für CED Patienten darstellt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen