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Rolle der IL-20-vermittelte Suppression proinflammatorischer epithelialer STAT2 Signalwege im Rahmen von Schleimhautheilung und CED

Fachliche Zuordnung Gastroenterologie
Förderung Förderung von 2016 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 326689882
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen betreffen schätzungsweise 2,5 bis 3 Millionen Menschen in Europa, was 0,4 % der Bevölkerung entspricht und jährliche direkte Gesundheitskosten von über 5 Milliarden Euro verursacht - vergleichbar mit Erkrankungen wie Diabetes und Krebs. Deutschland zählt zu den Ländern mit der weltweit höchsten IBD- Prävalenz, mit 322 Fällen pro 100.000 Einwohner bei Morbus Crohn und 412 Fällen pro 100.000 Einwohner bei Colitis ulcerosa, was mehr als 500.000 Betroffene bedeutet. IBD betrifft Menschen aller Altersgruppen, Geschlechter, Ethnien und sozioökonomischen Schichten. Die chronische Natur der Erkrankung erfordert eine lebenslange intensive Betreuung, die oft invasive Verfahren, Krankenhausaufenthalte, Operationen und fortschrittliche Therapien wie Biologika umfasst. Die Erkrankung entsteht durch eine fehlregulierte Immunantwort auf Umwelt- und Mikrobien-faktoren bei genetisch prädisponierten Individuen und führt häufig zu schweren Komplikationen wie Fibrose und Darmkrebs. Durch Mikrobiota ausgelöste Immunantworten führen zur Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, darunter Typ-I- Interferone (IFN), die STAT2 aktivieren und den Zelltod von Epithelzellen auslösen. Dies beeinträchtigt die Barrierefunktion des Darms und ermöglicht die Translokation von Mikroben in die Lamina propria, was die Entzündung weiter verstärkt. Antiinflammatorische Zytokine aus der IL-10-Superfamilie sind entscheidend für die Auflösung von Entzündungen und die Gewebereparatur. Die Rolle von IL-20, einem Mitglied dieser Zytokinfamilie, war jedoch bisher in Bezug auf IBD unbekannt. In der ersten Förderperiode konnten wir zeigen, dass Stat2-/- Mäuse eine höhere Resistenz gegenüber Entzündungen und eine schnellere Erholung zeigten als Wildtyp-Kontrolltiere, während Il20-/- und Il20rb-/- Mäuse eine erhöhte Anfälligkeit aufwiesen. Bei IBD-Patienten korrelierten STAT2- und IL-20-Werte mit der Krankheitsaktivität, was unsere Hypothese unterstützte, dass IL-20 den IFN/STAT2-Weg antagonisiert und als kompensatorischer Mechanismus zur Wiederherstellung der Darmhomöostase dient. Um dies zu untersuchen, konzentrierten wir uns in der zweiten Förderperiode auf die molekularen Interaktionen, die durch Typ-I-IFN/STAT2-vermittelte Entzündungen angetrieben werden, und analysierten die zellspezifischen Mechanismen, durch die IL-20 diesen Weg blockiert, um Entzündungen aufzulösen und die Barrierefunktion wiederherzustellen. Mit zellspezifischen konditionalen Knockout-Stämmen, Organoidkulturen aus Maus- und menschlichem Darm, fortschrittlicher Bildgebung, RNA-Sequenzierung und pharmakologischer Modulation von Zelltodwegen konnten wir zeigen, dass Typ-I-IFN in intestinalen Epithelzellen Nekroptose induziert. Diese Effekte wurden teilweise durch IL-20 und in geringerem Maße durch IL-10 blockiert. Bemerkenswerterweise waren IL-20-Werte während der Remission erhöht und signifikant höher bei Patienten, die auf eine Anti-TNF-Therapie ansprachen, im Vergleich zu Nicht-Respondern. Während IL-10 eine primäre Rolle beim Schutz der Darmmukosa in der Homöostase spielt, legen unsere Ergebnisse nahe, dass IL-20 in der Auflösungsphase von Entzündungen eine zentrale Rolle einnimmt und zur Wiederherstellung der Homöostase beiträgt. IL-20RA und IL-20RB wurden auf intestinalen Epithelzellen von IBD-Patienten exprimiert, wo IL-20 STAT3 aktivierte und IFN/STAT2-Signale unterdrückte. In experimentellen Modellen für Dextransulfat- Natrium-induzierte Kolitis und während der Mukosaheilung waren Epithelzellen die Hauptquelle von IL-20. Mäuse mit Defekten in der IL-20-Signalgebung zeigten eine erhöhte Anfälligkeit für Kolitis im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollen, was mit einer verstärkten IFN/STAT2-Aktivität verbunden war. Darüber hinaus zeigten zellspezifische STAT2-defiziente Mäuse in Epithelzellen eine verringerte Kolitisanfälligkeit im Vergleich zu Wildtyp-Tieren, und die Überexpression von IL-20 unterdrückte die Kolitisaktivität in Mäusen. Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass IL-20 Kolitis mildert und die Mukosaheilung fördert, indem es die Typ-I-IFN/STAT2-Todessignale in intestinalen Epithelzellen entgegenwirkt. Diese Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse über die Auflösungsphase von Darmentzündungen und schaffen eine Grundlage für die Entwicklung neuartiger Therapien für IBD, die auf die durch IL-20 regulierten STAT2-Signale abzielen.

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