Mechanismus der Gruppe A Streptokokken zur Umgehung der Immunabwehr bei Hautinfektion

• Antragstellerin: Dr. Angela Kurz
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 326692610

Infektionen durch Streptokokken der Gruppe A (GAS) oder Streptococcus pyogenes stellen eine weltweite Gefährdung der Gesundheit dar (Carapetis et al., 2005). Die Infektionen erstrecken sich von leichten Haut- oder Racheninfektionen bis zu schweren, invasiven Infektionsverläufen mit potenziell tödlichem Ausgang. Komplikationen nach Infektion, wie zum Beispiel das akute rheumatische Fieber, oder rheumatische Herzerkrankungen und Nierenerkrankungen führen zu ernsthaften gesundheitlichen Problemen. In sozioökonomisch benachteiligten Gruppen, einschließlich indigener Gemeinschaften in Australien, ist die Belastung durch GAS Erkrankungen unverhältnismäßig hoch. Die Tatsache, dass derzeit noch kein Impfstoff erhältlich ist (Pandey et al., 2012), unterstreicht die Notwendigkeit für ein besseres Verständnis der GAS Pathogenese sowie die Aufklärung der zugrundeliegenden Mechanismen der Immunantwort während der Infektionen. In diesem Antrag werde ich mich auf Streptococcus pyogenes NS88.2 fokussieren, einem klinischen Isolat, welches von Patienten mit Bakteriämie aus dem Northern Territory, Australien extrahiert wurde (McKay et al., 2004). Isolate von invasiven Infektionen haben oft Mutationen in ihren covS oder covR Genen, welche das Kontrollsystem der Virulenz-regulierenden Sensorkinase codieren (Maamary et al., 2010). Das CovR/S System steuert bis zu 15% der Gene von GAS. NS88.2 enthält eine Mutation in covS. Diese wurde von Dr. Sanderson-Smith erfolgreich behoben um einen isogenen Stamm, genannt NS88.2rep, zu erzeugen. NS88.2rep weist reduzierte Virulenz auf (Sanderson-Smith et al., 2008). NS88.2 und NS88.2rep stellen dadurch eine einzigartige Möglichkeit dar, um die Pathogenese von GAS in vivo zu untersuchen.Vorarbeiten zeigen, dass sogar eine sehr geringe Dosis von NS88.2, intradermal injiziert, zu einer systemischen bakteriellen Infektion der Mäuse mit tödlichem Ausgang führt. Im Gegensatz dazu wird NS88.2rep von Neutrophilen effektiv eliminiert und eine tödliche Erkrankung verhindert. Weitere Studien unter Verwendung von Durchflusszytometrie und Mikroskopie, sowohl in vitro als auch in vivo, deuten darauf hin, dass NS88.2rep effizient von Neutrophilen phagozytiert wird, NS88.2 jedoch nicht. Aus diesen Ergebnissen lässt sich ableiten, dass es die covS Mutation NS88.2 ermöglicht, Angriffe von Neutrophilen zu umgehen.Zielsetzung: In diesem Antrag werde ich mit Hilfe von molekularen, immunologischen und intravitalmikroskopischen Methoden in die immunmodulatorischen Eigenschaften von NS88.2 analysieren. Dadurch werde ich grundlegende Erkenntnisse erhalten, wie sich diesewichtigen humanpathogenen Erreger der Immunantwort entziehen und Krankheiten verursachen.Hypothese: Während Hautinfektionen interferiert NS88.2 mit der Aufnahme durch Neutrophile in vivo und ermöglicht dadurch eine rasche Verbreitung.Ziel 1. Bestimmung wie NS88.2 den lokalen Neutrophilen in der Haut entkommt. Ziel 2. Bestimmung wie NS88.2 sich von der Haut bis zum Blut verbreitet.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Australien
• Gastgeber: Professor Dr. Wolfgang Weninger