Entwicklung und Evaluierung von neuartigen 18F-PET-Radiotracern für des Imaging des kardialen Angiotensin II Typ 1-Rezeptors

• Antragsteller: Dr. Xinyu Chen
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 326751428

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron System (RAS) spielt nicht nur im kardiovaskulären System, sondern auch in individuellen Organen eine besondere Rolle. Dort existieren lokale RAS, welche entscheidend an der funktionalen Regulation mitwirken. Um Pathophysiologien dieser lokalen Systeme, insbesondere im Herzen, zu verstehen und für den effektiven Einsatz und die Optimierung der Anwendung derzeit verfügbarer anti-RAS-Therapeutika nutzbar zu machen, ist es dringend notwendig, nicht-invasive Methoden zu identifizieren, um die Funktionen in diesen lokalen Systemen zu monitorieren. Durch Anwendung radiomarkierter Angiotensin II Subtyp 1 (AT1)-Antagonisten in der Positronenemmissionstomographie (PET) kann das RAS klinisch evaluiert werden und wertvolle Informationen zur Behandlung von Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen liefern. Die bislang in der Forschung beschriebenen Radiotracer sind noch nicht ideal und weisen auf verschiedenen Ebenen Einschränkungen auf. Daher wollen wir durch Analyse von Struktur-Wirkungsbeziehungen und rationalem Wirkstoffdesign neue 18F-Tracer entwickeln, die sich von klinisch eingesetzten AT1-Antagonisten ableiten. Es wird erwartet, dass diese Radiotracer ähnliche Spezifität und Selektivität aufweisen wie die zugrundeliegenden Arzneistoffmoleküle, z. B. Valsartan und Losartan.Die Vorstufen dieser Tracer werden synthetisiert und charakterisiert werden. Zuerst werden die kalten Verbindungen hergestellt und in Radioligand-Bindungsstudien auf ihre ähnlichen Bindungs- und Selektivitätsprofile an den AT1- und AT2-Rezeptorsubtypen hin untersucht. Dann sollen die geplanten 18F-markierten Radiotracer durch Anwendung nahestehender Methoden erhalten werden.Um die Eigenschaften und die Anwendbarkeit der Ziel-Radiotracer in vivo zu evaluieren, werden sie Ratten appliziert und ihre Biodistribution und ihr Metabolismus bestimmt und mit den etablierten Sartanen, von denen sie sich ableiten, verglichen werden. Zusätzlich werden selektive Blockierungsuntersuchungen mit etablierten AT1-Antagonisten durchgeführt. Mittels Kleintier-PET werden die oben dargestellten Untersuchungen direkt visualisiert, um weitere Untersuchungen bezüglich ihres Metabolismus, der Anwendung am Herzen und anderen Organen und ihres Potenzials für den Einsatz in der personalisierten Medizin zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Michael Decker; Professor Dr. Takahiro Higuchi