Personalisierte krebsspezifische Netzwerke

• Antragsteller: Professor Dr. Dmitrij Frishman; Professor Dr. Burkhard Rost
• Fachliche Zuordnung: Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Strukturbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 326946590

Das vorrangige Ziel des Projekts ist es durch einen systemmedizinischen Ansatz personalisierte Krebsprognosen zu erstellen. Basierend auf der gängigen Meinung, dass die Struktur von Proteinen, und im Besonderen die Struktur und Topologie von Proteinkomplexen, die funktionellen Möglichkeiten von Zellen und Geweben bestimmen, werden wir uns der dringenden Aufgabe widmen, genetische Daten mit jenen molekularen und klinischen Phänotypen in Verbindung zu setzen, welche von der Funktion von Proteinkomplexen in einem spezifischen Gewebe abhängig sind. Das Projekt zielt darauf ab gewebe- und tumorspezifische rechnergestützte Modelle zu entwickeln, in welchen patientenspezifische genetische Variation Proteininteraktion in einer Weise beeinflusst, dass sie Auswirkungen auf die Gesundheit haben. Solche Modelle werden zuerst mit Hilfe bioinformatischer Vorhersagen erstellt, und dann schrittweise durch die Benutzung von Validierungsdaten aus Proteomik- und Genetikexperimenten verfeinert. Im Besonderen werden die aus dem Projekt hervorgehenden Vorhersagemethoden einer gründlichen Prüfung unterzogen, indem die entsprechenden Proteinkomplexe generiert werden, und mit Hilfe von cross-linking Experimenten bestimmt wird ob, und wenn ja, inwieweit sich ihre Topologie und Struktur vom Wildtyp unterscheiden. Die Modelle werden mit Proben einer Kohorte gut annotierter dreifachnegativer Brustkrebs (TNBC) Patienten validiert. In dem Projekt ist vorgesehen, diverse wichtige Datenquellen, Analysemethoden, Computerprogramme und dienste bereitzustellen: 1) Methoden zur Vorhersage krankheitsrelevanter Mutationen welche Protein-Protein Interaktionen (PPIs) zwischen globulären und Transmembranproteinen insoweit beeinflussen, dass die Funktion entweder ansteigt oder gemindert wird; 2) Kurierte Datensätze gewebe und tumorspezifischer Interaktionsnetzwerke welche von Sequenzvarianten beeinflusst werden; 3) Methoden zur Generierung von Interaktionsnetzwerken welche sowohl Isoformen als auch dynamik- und konzentrationsabhängige Aspekte von PPIs berücksichtigen; 4) Methoden und Computerprogramme um strukturelle und topologische Veränderungen in Proteinkomplexen ausfindig zu machen welche durch genetische Fehlbildungen bedingt sind; 5) Kurierte Proteinkomplexe und krebsspezifische Netzwerke, welche für die Tumor-Immunzellen Interaktionen in solidem Krebs von Bedeutung sind; 6) Experimentelle Validierung durch chemisches cross-linking und Massenspektrometrieanalyse der vorhergesagten strukturellen und topologischen Veränderungen eines Datensatzes von Proteinkomplexen welche durch genetische Variation herbeigeführt wurden; 7) Datenerhebung und Ergebnisse von immunogenomischen Analysen der TNBC Jahrgänge welche zur Validierung benutzt wurden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich, Schweiz
• Partnerorganisation: Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF); Schweizerischer Nationalfonds (SNF)
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Rudolf Aebersold; Professor Dr. Zlatko Trajanoski