Die Rolle des Hedgehog Signalweges in der adulten Adenohypophyse und bei der Entstehung von Hypophysenadenomen

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Anja Uhmann
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Hämatologie, Onkologie ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 326969103

Der Hedgehog (Hh) Signalweg spielt eine wichtige Rolle in Homöostase und Pathologie von adulten Organen. Ob und welche Funktion er in Erhalt und Pathologie der adulten Hypophyse besitzt, ist bislang jedoch unbekannt. Anhand der ubiquitären Aktivierung des Hh Signalweges in murinen adulten Hypophysen zeigten wir bereits, dass dies eine verstärkte Proliferation von Sox2+ hypophysären Zellen sowie eine erhöhte Expression von Vorderlappenhormonen (Acth, adrenokortikotropes Hormon; Gh, growth hormone; Prl, Prolaktin) induziert. Darüber hinaus wiesen wir nach, dass ACTH+, GH+ und PRL+ humane Hypophysenadenome eine signifikant höhere Aktivierung der HH Signalkaskade als andere Subtypen aufweisen. Daher geschlussfolgerten wir, dass der Hh Signalweges eine Rolle in Homöostase und Pathologie der adulten Hypophyse spielt. Unsere Daten aus der ersten Förderperiode zeigen nun, dass weder Acth+ noch Prl+ Zellen von Gli1+ Zellen (Zellen mit aktiver Hh Signalkaskade) abstammen. Auch eine in vivo Deregulation der Hh Signalkaskade in Pomc- (bzw. Acth-) exprimierenden Zellen besitzt keinen Einfluss auf die Funktionalität der Zellen. Tatsächlich stammen aber Gh+ Zellen und Sox2+ Follikulostellar-Zellen (FSC) von Gli1+ Zellen ab. Da FSC die Hormonsekretion von endokrinen Zellen regulieren und die Mikrozirkulation von Ionen, Nährstoffen und Abfallprodukten steuern, vermuteten wir, dass der Hh Signalweg an der interzellulären Kommunikation und dem parakrinen Austausch von FSC mit endokrinen Zellen beteiligt ist. Dies könnte sowohl für das gesunde Organ als auch für Hypophysenadenome gelten, da bis zu 69% dieser Tumore FSC im tumor micro enviroment aufweisen, die im direkten Kontakt mit den Tumorzellen stehen. Tatsächlich wiesen wir nach, dass die Hh Signalkaskade an der FSC-vermittelten Regulation der Gh-Produktion/Freisetzung in vitro beteiligt ist, und dass das Neuropeptide Vasoactive intestinal peptid (Vip) verstärkt von Hh-stimulierten FSC freigesetzt wird und die Hormonsezernierung der somatotrophen Zellen induziert. Um nun die Rolle des Hh Signalweges in somatotrophen Zellen und FSC der adulten Hypophyse genau zu beleuchten und zu untersuchen, ob die in vitro beobachtete Vip-vermittelte Hormonfreisetzung auch auf die in vivo Situation zutrifft und eventuell in der Pathologie der Hypophyse eine Rolle spielt, werden wir einerseits Untersuchungen an humanen Hypophysen- und Tumorproben durchführen und zum anderen anhand von transgenen Mausmodellen die Auswirkungen einer deregulierten Hh Signalkaskade in somatotrophen Zellen und/oder FSC analysieren. Sollten die Ergebnisse unsere Hypothese untermauern, deutet dies auf die Möglichkeit einer neuen, zielgerichteten Therapie für Hormon-produzierende Adenome und die hiermit assoziierten Krankheitsbilder (bspw. Morbus Cushing, Akromegalie und Hyperprolaktinämie) hin.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen