Strukturelle und funktionelle Studien zu Thromboxan A2 Rezeptoren zur Unterstützung der Arzneistoffentwicklung für kardiovaskuläre und entzündliche Erkrankungen

• Antragsteller: Dr. Dietmar Weichert
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Strukturbiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 327066363

Dieses Forschungsvorhaben beschreibt einen interdisziplinären Ansatz zur Aufklärung der atomaren Struktur des Thromboxan A2 Prostaglandin (TP) Rezeptors in Komplex mit einem potentiellen Arzneistoffkandidaten mittels Proteinkristallographie, um die Entwicklung von Wirkstoffen gegen kardiovaskuläre und entzündliche Krankheiten voranzutreiben.TP Rezeptoren sind medzinisch hoch relevante Membranproteine aus der Klasse der G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCRs), die nach Aktivierung durch den endogenen Botenstoff Thromboxan A2 (TXA) Signale über die Membran hinweg ins innere der Zelle weiterleiten. Da eine erhöhte Aktivität des TXA-TP-Systems mit einer Reihe von kardiovaskulären, sowie entzündlichen und proliferativen Krankheiten wie Asthma, Alzheimer und verschiedenen Arten von Krebs assoziiert wird, stellt es eine attraktive Zielstruktur für die Entwicklung von Arzneistoffen dar. Jedoch wurde die Entwicklung von wirksamen Medikamenten bisher durch das Fehlen einer hochaufgelösten Kristallstruktur deutlich erschwert. Ein Verständnis der molekularen Grundlagen der Funktion des Rezeptors und dessen Arzneistofferkennung, würden eine rationale Entwicklung von Inhibitoren für TP Rezeptoren vorantreiben. Desweiteren bietet dieser Ansatz eine molekulare Blaupause um strukturbasiertes Wirkstoffdesign für die gesamte, eng verwandte und pharmakologisch wichtige Unterfamilie der Prostaglandinrezeptoren zu betreiben. Die methodische Herangehensweise dieses Projekts beinhaltet die Verwendung modernster Techniken zur Proteinexpression und Aufreinigung, unterstützt durch systematische Optimierung und ausführliche Charakterisierung der entsprechenden Proteinkonstrukte. Auf diese Weise wird die Generierung von großen Mengen an qualitativ hochwertigem Protein gewährleistet, wie es für eine erfolgreiche Kristallisation benötigt wird. Durch Einsatz einer Reihe von etablierten und innovativen Methoden zur Kristallisation von Membranproteinen wird die Struktur des TP Rezeptors in Komplex mit einem potentiellen Arzneistoffkandidaten gelöst. Insgesamt bildet diese Projekt eine Brücke zwischen den Disziplinen der Biochemie, Strukturbiologie und der Medizinischen Chemie. Es wird im Labor von Professor Martin Caffrey (Experte in der Kristallisation von Membranproteinen) am Trinity College Dublin und in Kooperation mit einem interdisziplinären Team welweit führender Wissenschaftler durchgeführt. Diese beeinhalten Professor Brian Kobilka von der Stanford Universität (Gewinner des Nobelpreises für seine Forschung an GPCRs in 2012) und Professorin B. Therese Kinsella vom University College Dublin (Thromboxan A2 Rezeptor Pharmakologin und Leiterin der Forschung von ATXA Therapeutics, Ltd., einer Firma die sich der Entwicklung von Arzneistoffen für TP Rezeptoren verschrieben hat). Die vereinte Kompetenz der beteiligten Personen schafft ein kreatives Umfeld, das den erfolgreichen Verlauf dieses Vorhabens, sowie die personliche Entwicklung des Bewerbers optimal unterstützt.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Irland
• Gastgeber: Professor Dr. Martin Caffrey