Die neuroprotektive Funktion des TGF-beta Signalwegs für Photorezeptoren

• Antragstellerin: Professorin Dr. Barbara Braunger
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 327068312

Die altersabhängige Makuladegeneration und die Gruppe der erblichen Netzhaut-degenerationen führen zur Erblindung durch Apoptose von Photorezeptoren. In veröffentlichten Daten konnten wir zeigen, dass der TGF-beta Signalweg retinale Neuronen vor dem programmierten Zelltod während der Entwicklung schützt. Vorläufige Daten deuten nun darauf hin, dass dieser Signalweg auch eine neuroprotektive Rolle für retinale Neurone in der adulten Netzhaut spielt und die Apoptose von Photorezeptoren verhindert. Wir formulieren daher die Hypothese, das der TGF-beta Signalweg im adulten Auge essentiell notwendig ist, um eine genügend hohe Expression von neuroprotektiven Faktoren in Müllerglia und/oder Photorezeptoren zu gewährleisten, und dass die Beeinträchtigung des Signalwegs die Apoptose von Photorezeptoren fördert. Die protektiven Effekte gehen einher mit einer Sekretion von VEGF in Müllerglia und/oder Photorezeptoren. Unser Ziel ist es, die Zellen zu identifizieren, die verantwortlich sind für diese neuroprotektiven Mechanismen. Dazu werden wir konditionell defiziente Mausstämme herstellen und analysieren, um der Frage nachzugehen, wie eine zellspezifische Deletion des TGF-beta Signalwegs in retinaler Glia und/oder Photorezeptoren die Empfindlichkeit von Photorezeptoren für Apoptose beeinflusst. Als experimentelles System werden wir das Modell des lichtinduzierten Photorezeptorschadens verwenden. Wir werden weiterhin untersuchen, ob eine Verstärkung des TGF-beta Signalwegs nach einer Deletion von Smad7 Photorezeptoren vor einem apoptotischen Zelltod nach Lichtschaden schützt. Wir werden RNAseq Analysen durchführen, um hypothesenfrei und umfassend das Zusammenspiel der molekularen Signalwege in Anbängigkeit des TGF-beta Signalwegs vor und nach Lichtschaden zu erfassen. Zusätzlich werden wir die Expression, Menge und Lokalisation von spezifischen neuroprotektiven Molekülen vor und nach Lichtschaden studieren. Schließlich werden wir Mausmodelle generieren, um zu analysieren, ob die neuroprotektiven Effekte des TGF-beta Signalwegs über VEGF vermittelt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen