Mechanismen von Interferon-alpha-induzierten biologischen Effekten, Signaltransduktion, zellulärem Kontext, Medikamentensynergien und klinischen Biomarkern bei Myeloproliferativen Neoplasien

• Antragsteller: Professor Dr. Steffen Koschmieder
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 327211770

Unter dem Begriff Myeloproliferative Neoplasien (MPN) wird eine heterogene Gruppe maligner Erkrankungen zusammengefaßt, die die chronische myeloische Leukämie (CML), die essentielle Thrombozythämie (ET), die Polycythaemia vera (PV) und die primäre Myelofibrose (PMF) beinhaltet. Diese Malignome stellen wichtige Modellerkrankungen für die Mehrstufen-Karzinogenese und die Tumorprogression dar, und auf dem Gebiet der MPN sind nachdrückliche Erfolge durch die Anwendung zielgerichteter Therapie erzielt worden, insbesondere mittels Tyrosinkinase-Inhibitoren. Andererseits wird auch Interferon-alpha (IFNa) erfolgreich zur Therapie von Patienten mit MPN eingesetzt. Allerdings gibt es Unterschiede in der Wirksamkeit von Interferon (IFNa) in den MPN-Subgruppen: Während die Monotherapie bei der PV und ET sehr wirksam ist, ist sie bei PMF und CML weniger effektiv. Die Ursachen und Mechanismen hierfür sind jedoch bisher nur unzureichend verstanden. Bei PV und ET kann die IFNa-Monotherapie zu langandauernden molekularen Remissionen und bei manchen Patienten zu einem anhaltenden molekularen Ansprechen auch nach Absetzen der Substanz führen. Allerdings ist die Präsenz von zusätzlichen Mutationen neben den sogenannten Driver-Mutationen (z. B. JAK2V617F, CALR, MPL) mit einer klonalen Evolution unter Interferontherapie assoziiert und mit einem Nicht-Erreichen einer kompletten molekularen Remission (CMR). Außerdem sind selbst in Patienten, die eine CMR erreicht haben (d.h. bei denen mittels Sanger-Sequenzierung keine JAK2V617F-Mutation mehr detektiert werden können), weiterhin endogene erythroide Kolonien (EECs) nachweisbar. Dies spricht für die Persistenz von unreifen Zellen trotz Erreichen einer CMR, ähnlich der Situation bei CML-Patienten, bei welchen die malignen Stammzellen auch in der molekularen Remission noch persistieren, oder dafür, daß die EECs JAK2V617F-unabhängig wachsen. Während die Therapie mit IFNa für viele Patienten mit PV und ET segensreich sein kann, kann sie auch mit schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen vergesellschaftet sein, wie Autoimmunerkrankungen und psychiatrische Beschwerden wie einer Depression, und diese Nebenwirkungen können für den einzelnen Patienten derzeit nicht vorhergesagt werden. Daher hat der vorliegende Forschungsantrag zum Ziel, (1) die grundlegenden Mechanismen der Interferontherapie bei MPN aufzuklären und die Gründe für ein Nicht-Ansprechen auf Interferon bei Patienten zu ergründen, die keine CMR erreichen, sowie (2) Biomarker für ein Ansprechen auf Interferon sowie die Entwicklung von Nebenwirkungen bei Patienten mit MPN zu definieren. Ein verbessertes Verständnis dieser Faktoren der IFN-Therapie wird die Selektion von MPN-Patienten, die von einer Interferontherapie profitieren, erleichtern und diejenigen Patienten identifizieren, die eine alternative Therapie benötigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen