Migräne-relevante Plastizität an zentralen Synapsen von TRPV1 trigeminalen Nozizeptoren

• Antragsteller: Dr. Bruno Pradier
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 327243506

Migräne ist eine episodische, stark einschränkende neurologische Erkrankung von der rund 10% der Bevölkerung betroffen sind. In ihrer komplexen Pathophysiologie spielen trigeminale Nozizeptoren zusammen mit dem trigeminalen nucleus caudalis (TNC) bei der Integration und Verarbeitung von kraniofazialen Schmerzen eine wichtige Rolle. Tiermodelle legen nahe, dass eine Sensibilisierung dieses Signalwegs in der Pathologie von Migräne massgeblich beteiligt ist, jedoch ist überraschend wenig über langfristige Veränderungen trigeminale Afferenzen oder ihrer Synapsen im TNC bekannt. Ein möglicher Mechanismus der Sensibilisierung des TNC, ist die Hemmung von Synapsen zwischen primären Afferenzen mit inhibitorischen Neuronen, welcher im Wesentlichen eine Amplifikation von Schmerzinformationen zur Folge hätte. In Anbetracht seiner Bedeutung für die Migräne und der geringen Anzahl physiologischer Studien über den TNC, hat dieser Antrag zum Ziel, Migräne-relevante Plastizität von Synapsen zwischen primär nozizeptiven Afferenzen und Relaisneuronen zweiter Ordnung innerhalb des TNCs zu untersuchen.Ziel 1: Charakterisierung der Langzeitdepression von optogenetisch-isolierten nozizeptiven trigeminalen Synapsen. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass akute Applikation von Migräne-auslösenden Substanzen (PACAP und NO-Donator SNAP) die Aktivität der Synapsen nozizeptiver Afferenzen im TNC innerhalb weniger Minuten vermindert. In ähnlicher Weise reduziert auch optische niederfrequente Stimulation (NFS) dieser Afferenzen synaptische Aktivität. Ich werde mithilfe akuter TNC-Gehirnschnitte die Mechanismen untersuchen, mit denen o.g. Substanzen sowie optische NFS an diesen Synapsen langanhaltende Veränderungen verursachen, die zur Pathophysiologie von Migräne beitragen könnten.Ziel 2: Charakterisierung von TRPV1 nozizeptiven Afferenzen in Tiermodellen für Migräne. Ich plane die Sensibilisierung von Hirnhaut-innervierenden Afferenzen in vivo mithilfe von zwei pharmakologisch unabhängigen Mausmodellen für Migräne (PACAP, NO-Donator NTG) in der optogenetischen TRPV1/ChR2 Mauslinie zu charakterisieren. Ebenso werde ich untersuchen, ob langanhaltende, optogenetische Stimulation der Hirnhaut alleine ausreicht, um den trigeminalen Signalweg zu sensibilisieren. Diese Experimente werden uns wertvolle Informationen über die Sensibilisierung von Signalwegen kraniofazialer Schmerzen in Tiermodellen für Migräne liefern.Ziel 3: Entwicklung eines neuen in vitro Models zur Untersuchung Migräne-relevanter synaptischer Plastizität. Ich werde durch die Verabreichung von PACAP oder NTG einen Migräne-ähnlichen Zustand in TRPV1/ChR2 Tieren induzieren. Anschließend wird in akuten Gehirnschnitten dieser Mäuse Plastizität im TNC untersucht. Hierfür werden Aktivität und Stärke von Synapsen primärer Nozizeptoren gemessen und mit denen Saline-injizierter Mäuse verglichen. Diese Ergebnisse werden uns Aufschluss über Mechanismen synaptischer Plastizität geben, welche in vivo induziert werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Julie Kauer, Ph.D.