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Projekt
Rolle des Transkriptionsfaktors NFATc1 bei Psoriasis und Psoriasis-ähnlichen Hautentzündungen
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Förderung
Förderung von 2017 bis 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 327393219
Die Schuppenflechte (Psoriasis) ist eine häufige, etwa 2-3 % der Bevölkerung betreffende, die Lebensqualität stark beeinträchtigende, chronische Entzündung der Haut, die mit Arthritis und weiteren, u. a. kardiovaskulären und metabolischen Ko-Morbiditäten assoziiert sein kann. Klinisch ist sie durch Schuppung, Infiltration und Rötung der Haut gekennzeichnet; diese Symptome spiegeln die exzessive Entzündungsreaktion in der Haut wider. Die Schuppenflechte wird heute als eine T-Zell-kontrollierte inflammatorische Systemerkrankung betrachtet. Ein Zelltyp, der bislang kaum im Zusammenhang mit der Psoriasis analysiert wurde, ist der B-Lymphozyt. Unter Verwendung eines weithin anerkannten Mausmodells der Hautentzündung, in dem die repetitive epikutane Applikation des Toll-like-Rezeptor 7 (TLR7)-Agonisten Imiquimod (IMQ) eine psoriasisartige Entzündung induziert, konnten wir zeigen, dass sich in Abwesenheit von B-Lymphozyten eine erheblich stärker ausgeprägte Entzündungsreaktion entwickelt. Interessanterweise konnte diese alleinig durch eine Inaktivierung des Transkriptionsfaktors NFATc1 in B-Zellen sehr effizient verhindert werden (Alrefai et al., Nature Communications 7:11724, doi: 10.1038/ncomms11724 (2016)). Dieser Effekt war auf eine fehlende NFATc1-vermittelte Inhibition der Interleukin-10 (IL-10)-Gen-Transkription in B-Lymphozyten zurückzuführen, wodurch sich die potente anti-inflammatorische Wirkung des IL-10 auf Th1- und Th17-Zellen entfalten konnte.Ziel dieses interdisziplinären Projektantrags ist es aufzuklären, (i) in welchen Stadien der B-Zell-Entwicklung und in welchen B-Zell-Subtypen NFATc1 die oben beschriebene Hautentzündung kontrollieren kann und (ii), ob IL-10-produzierende, sog. regulatorische B-Zellen (Bregs) in der Lage sind, analog zur Situation im Mausmodell auch die humane Psoriasis zu kontrollieren. Es soll (iii) geklärt werden, welchen Einfluss NFATc1 auf den Metabolismus von B-Zellen ausübt und welche funktionellen Konsequenzen sich im Kontext des Entzündungsgeschehens ergeben. Das Arbeitsprogramm umfasst den Einsatz molekular- und zellbiologischer sowie immunologischer Methoden, um in genetisch modifizierten Mausstämmen B-Zell-(Sub-)Populationen zu identifizieren, die für die Entstehung der Hautentzündung im IMQ-Modell relevant sind. Auf molekularer Ebene sollen mittels Transkriptom-Sequenzierungen NFATc1-regulierte Genexpressionsprogramme in Bregs genomweit identifiziert werden. Die Erkenntnisse sollen parallel durch Analyse von Proben läsionaler und nichtläsionaler humaner Haut sowie zirkulierender Lymphozyten von Psoriatikern und Kontrollindividuen überprüft werden. Xenotransplantationen humaner psoriatischer Haut auf SCID-Mäuse sollen zeigen, ob Bregs die Psoriasis kontrollieren. Schließlich ist es geplant, den Einfluss von NFATc1 auf den Metabolismus von Lymphozyten zu untersuchen und perspektivisch mögliche Angriffspunkte für therapeutische Interventionen bei chronischen Hautentzündungen wie der Psoriasis abzuleiten.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
