Muraymycin-type nucleoside antibiotics: studies on target interaction and on bacterial cellular uptake
Biological and Biomimetic Chemistry
Final Report Abstract
Das übergeordnete Ziel dieses Forschungsvorhabens bestand in der eingehenden Untersuchung von Nucleosid-Antibiotika des Muraymycin-Typs. Muraymycine sind eine Gruppe von antibakteriell aktiven Uridin-abgeleiteten Sekundärmetaboliten, die von Streptomyceten produziert werden. Sie hemmen (ebenso wie die anderen Unterklassen der Uridin-abgeleiteten Nucleosid-Antibiotika) das bakterielle Transmembranprotein MraY, welches einen der Membran-assoziierten Schritte in der Peptidoglycan-Biosynthese enzymatisch vermittelt. Das berichtete Projekt sollte sich mit Muraymycinen, ihren synthetischen Analoga sowie den biochemischen und biologischen Eigenschaften dieser Verbindungen befassen. In einem ersten Teilprojekt wurden die Struktur-Aktivitäts- Beziehungen (SAR) der Muraymycin-MraY-Wechselwirkung näher untersucht. In diesem Rahmen wurden detaillierte Einblicke in die inhibitorischen Eigenschaften repräsentativer Muraymycin-Naturstoffe gegenüber dem bakteriellen Target MraY erhalten. Es wurde eine neue Festphasen-gestützte Synthese von Muraymycin-Analoga erarbeitet, die einen "Ala- Scan" für die Muraymycin-MraY-Interaktion ermöglichte. Die SAR-Daten zu den Muraymycin-Naturstoffen und ihren synthetischen Analoga führten zur Formulierung eines neuen "Vier-Punkt-Modells" für die Muraymycin-MraY-Wechselwirkung, welches das Design potenter Muraymycin-Analoga zukünftig anleiten kann. In einem zweiten Teilprojekt sollten Einblicke in die Aufnahme von Muraymycinen und ihrer Analoga in Bakterienzellen erhalten werden. Das Aktivzentrum von MraY liegt auf der cytosolischen Seite der Plasmamembran, weshalb MraY-Inhibitoren in die Bakterienzelle aufgenommen werden müssen, um die Peptidoglycan- Bildung und somit bakterielles Wachstum hemmen zu können. In einigen Muraymycin-Naturstoffen sind lipophile Fettsäure-Einheiten vorhanden, die vermutlich bakterielle Zellgängigkeit vermitteln. Zunächst wurde die Membrangängigkeit Muraymycin-inspirierter Modellverbindungen eingehender untersucht. Hierfür war bereits vor Projektbeginn ein neuartiger Assay entwickelt worden, welcher deutlich vereinfachte Modellverbindungen verwendet, in denen die Fettsäure-Strukturen natürlich vorkommender Muraymycine mit einem nicht-membrangängigen Fluorophor verknüpft sind. Mittels Konfokalmikroskopie ließ sich feststellen, ob eine neu synthetisierte Serie derartiger Modellsubstanzen mit der Membran immobilisierter großer unilamellarer Vesikel interagierten. Die aus diesen Experimenten erhaltenen Erkenntnisse wurden auf synthetische Muraymycin-Analoga übertragen. Hierfür wurden mehrere Verbindungen dargestellt, in denen ein vereinfachtes (5'-defunktionalisiertes) Muraymycin-Grundgerüst mit entsprechenden Fettsäure-Einheiten derivatisiert war. Die resultierenden Muraymycin-Analoga waren in vitro potente MraY-Inhibitoren und wiesen in cellulo bezüglich der antibakteriellen Aktivität gegen S. aureus einen Trend auf, der den Ergebnissen aus dem Modell-Assay entsprach. Eines dieser synthetischen Analoga zeigte vielversprechende Aktivitäten gegen S. aureus (auch gegen resistenten MRSA) sowie C. difficile und M. tuberculosis. Diese Verbindung kann somit als neue Leitstruktur dienen, die sich in zukünftigen Arbeiten potenziell weiter opimieren lässt. Damit ist eine wesentliche Zielsetzung des Projekts erfüllt worden, nämlich die Identifikation eines synthetisch gut zugänglichen, struturell vereinfachten Muraymycin-Analogons, welches eine hohe inhibitorische Potenz gegenüber MraY mit hinreichender Zellaufnahme verbindet. Diese Substanz kann somit als potenzielle Kandidaten-Verbindungen für die zukünftige antimikrobielle Wirkstoff-Entwicklung fungieren.
Publications
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