Bedeutung des Arylhydrocarbonrezeptors für die hepatische Immunregulation

• Antragstellerin: Dr. Antonella Carambia
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 327638211

In der Leber herrscht unter physiologischen Bedingungen ein tolerogenes Milieu, das überschießende Immunreaktionen gegen potentiell immunogene Substanzen wie Nahrungsmittelantigene oder mikrobielle Bestandteile aus dem Darm verhindert. Dabei tragen insbesondere die sinusoidalen Endothelzellen (LSEC) und Kupfferzellen (KC) sowohl durchdie Bildung anti-entzündlicher Mediatoren als auch durch die direkte Unterdrückung entzündlicher T Zellantworten entscheidend zur hepatischen Immunregulation bei. Unsere Hypothese ist, dass der Transkriptionsfaktor Arylhydrocarbonrezeptor (AHR) für die Aufrechterhaltung hepatischer Immuntoleranz eine wichtige Rolle spielt und insbesondere dieToleranz-fördernden Funktionen von LSEC und KC modulieren kann. Der AHR ist ein molekularer Schalter, über den Umweltfaktoren und Stoffwechselmetabolite das Immunsystem sowohl auf T Zellebene, aber auch auf der Ebene Antigen-präsentierender Zellen beeinflussen können. Ob der AHR dabei pro-entzündlich oder regulatorisch wirkt, hängtvon den jeweiligen aktivierenden Liganden ab. Für eine besondere Relevanz des AHR bei der hepatischen Immunregulation sprechen mehrere Beobachtungen: (1) In der Leber werden durch das Hepatozyten-spezifische Enzym Tryptophan-2,3-Dioxygenase kontinuierlich tolerogene AHR-Liganden gebildet. (2) AHRknockout Mäuse entwickeln neben generellen Immundefekten eine portale Leberfibrose sowie entzündliche Veränderungen der Gallengänge. (3) Die Toleranz gegenüber Endotoxinen, die in der Leber von LSEC und KC vermittelt wird, scheint AHR-abhängig zu sein. Ziel dieses Forschungsantrags ist es, die Rolle des AHR für die Immunregulation in der Leber aufzuklären. Mit Hilfe konditionaler AHR-defizienter Mäuse, wollen wir gezielt die Bedeutung des AHR für die tolerogenen Funktionen von LSEC und KC untersuchen. Darüber hinauswollen wir testen, ob eine Modulation der AHR-Aktivität durch tolerogene AHR-Liganden für die Therapie entzündlicher Lebererkrankungen geeignet ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen