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Zu einem hochaufgelösten Bild der Stabilität von Proteinablagerungen und deren Modulation in neurodegenerativen Erkrankungen: Visualisierung des Unsichtbaren durch Fluor-NMR-Dynamik

Fachliche Zuordnung Strukturbiologie
Biophysik
Förderung Förderung von 2016 bis 2025
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 327959918
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Alzheimer-Krankheit (AK) ist die häufigste Ursache von Demenz und stellt eine zunehmende Belastung für unsere alternde Gesellschaft dar. Dem fortschreitenden klinischen Verlauf der AK geht eine lange präklinische Phase voraus, in der sich die neuropathologischen Merkmale der AK, z. B. die extrazelluläre Ablagerung von Amyloid-β (Aβ) Peptid, allmählich entwickeln. Mehrere Hinweise deuten auf die Schlüsselrolle der Aβ-Aggregation als auslösendes Ereignis in der AK-Pathogenese hin. Ein bemerkenswertes Merkmal der AK ist die große Heterogenität ihres neuropathologischen und klinischen Verlaufs, für den die genauen zugrunde liegenden molekularen Faktoren nicht gut verstanden sind. In diesem Projekt haben wir erstens einen neuen integrativen Ansatz entwickelt, der NMR und andere biophysikalische Techniken kombiniert und ein detailliertes Bild der Dynamik von Aβ-Monomeren liefert, was die entscheidende Bedeutung eines kinetischen Gleichgewichts zwischen verschiedenen Aβ- Bewegungsarten für die Aggregation hervorhebt und als Referenz für weitere mechanistische Studien in diesem Projekt dient. Zweitens lieferten wir Beweise für die mechanistische Rolle zweier kurzer Aβ-Segmente bei der frühen Aggregation, dem Gly33-Leu34-Met35-Segment im C-terminalen Teil und den Arg5-basierten Salzbrücken im N-terminalen Teil, und schlugen sie als potenzielle Angriffspunkte für die Entwicklung von Anti-AD-Medikamenten vor. Drittens haben wir mit Hilfe der Hochdruck-NMR nachgewiesen, dass einige Mutationen in Aβ (E22G, D23N und ΔE22) die Druckstabilität von Aβ-Fibrillen auf drastisch unterschiedliche Weise verändern, und haben die "Stabilitätsvariation" als eine molekulare Eigenschaft vorgeschlagen, die möglicherweise zu der bemerkenswerten neuropathologischen Vielfalt bei familiärer AK beiträgt. Viertens zeigten wir, dass sich die Druckstabilität von Aβ-Fibrillen während der Invitro-Alterung verändert und schlugen vor, dass die "Stabilitätsreifung" von Aβ-Fibrillen bei der Entwicklung von molekularen Bildgebungssonden gegen Aβ-Fibrillen berücksichtigt werden sollte. Fünftens haben wir durch mathematische Modellierung gezeigt, dass das gekoppelte Aβ-Aggregations-Entzündungs-System eine hohe Tendenz zu anhaltenden Oszillationen hat, und vorgeschlagen, dass solche anhaltenden Oszillationen den Übergang zu einer progressiveren Phase der Amyloid-Pathologie in der präklinischen AK markieren und daher möglicherweise als früher Biomarker der AK verwendet werden könnten. Weitere mechanistische Erkenntnisse über die Aβ-Aggregation werden nach Abschluss der Analyse der Fluor-NMR-Daten vorliegen. Außerdem führte unser Projekt zu einigen Entwicklungen von NMR-Methoden, insbesondere in den Bereichen Quadrupolar-, Singlet-State- und Fluor-NMR, die zur Entschlüsselung der Peptid-, Wasser- und Ionendynamik sowie der Kinetik des Komponentenaustauschs in Systemen, die einer Aggregation und Phasentrennung unterliegen, eingesetzt wurden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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