Geschlechts-abhängige Mechanismen der Autophagie im Übergang von akuter zur chronischer Pankreatitis

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Hana Algül; Kalliope Nina Diakopoulos, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 328054153

Autophagie beschreibt die lysosomale Degradation von intrazellulären Organellen und Proteinaggregaten. Dabei werden nicht nur funktionsuntüchtige Organellen recycelt, sondern auch darüber metabolische Bausteine der Zelle zur Verfügung gestellt. An diesem mehrstufigen Prozess sind verschiedene Proteinkomplexe und Adapterproteine beteiligt. Auf die Bereitstellung von Nährstoffen und Enerige ist gerade das Pankreas in grossem Masse angewiesen, produziert es doch große Mengen an aggressiven Verdauungsenzymen. Die Azinuszelle benötigt in der Bauchspeicheldrüse auch Schutzmechanismen zur Verhinderung der intrapankreatischen Aktivierung und damit der Pankreatitis. Eine Assoziation zwischen dem Prozess der Autophagie und der Pankreatitis wird angenommen, der funktionelle Zusammenhang indes ist bisher ungeklärt. Bisherige Arbeiten unserer Forschungsgruppe haben gezeigt, dass der pankreasspezifische Verlust von Atg5 zur progredienten Destruktion des exokrinen Pankreasgewebes führt und eine chronische Inflammation im Pankreas auslöst. Neben der chronischen Pankreatitis entwickeln diese Mäuse auch einen Diabetes. Intressanterweise scheint nicht nur das Geschlecht der Mäuse, sondern auch der Zeitpunkt der Autophagieinaktivierung den Pankreasphänotyp zu beeinflussen. Die genetische Inaktivierung von Atg5 im ausgewachsenen Pankreas hat keinen Einfluss auf die Morphologie der Bauchspeicheldrüse. Gerade männliche Mäuse sind anfällig für die Ausbildung der chronischen Pankreatitis und Diabetes, während das weibliche Geschlecht eine robuste Resistenz gegenüber dem Autophagieverlust aufweist.Der Verlust der Atg5 abhängigen Autophagie führt zu Veränderungen in der Transkription von Sexualhormon-abhängigen Genen und untermauert einmal mehr die Verbindung zwischen Autophagie und Geschlecht im Pankreas. Die Deletion von p62, einem wichtiger Autophagieadaptor, zeigt ebenfalls einen geschlechtsabhängigen Einfluss auf das Ausmass der akuten Schädigung im exokrinen Pankreasgewebes. Unter Zuhilfenahme verschiedener Maus- und Entzündungsmodelle im Pankreas möchten wir daher wichtige Signalwege beim Übergang von akuter zur chronischer Pankreatitis in Abhängigkeit vom Geschlecht identifizieren und analysieren.In einem dreiteiligen Arbeitsprogramm werden wir neben diversen in vivo Methoden (Kastration, Hormonersatz), mechanistische, globale Analysen (Metabolomics, Transcriptomics) und zahlreiche Mausmodelle verwenden zur Beantwortung der folgenden Fragen: Wie ist der Zusammenhang zwischen Autophagie und Sexualhormone in der Regulation chronischer Azinuszellbeschädigung? Wie beeinflusst p62-abhängige Autophagie die akute Azinuszellbeschädigung in männlichen und weiblichen Mäusen? Welche Signalwege spielen beim Übergang von akuter zur chronischer Pankreasbeschädigung eine Rolle?Mittelfristig möchten wir die Funktion der Autophagie in der Übergangsphase von akuter zur chronischen Pankreatitis intensiv bearbeiten und die geschlechtsspezifischen Effekte dabei beleuchten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen