Die Histonmethyltransferase DOT1L beeinflusst die Lokalisation und Reifung von Interneuronen im zerebralen Kortex und Hippocampus

• Antragstellerin: Professorin Dr. Tanja Vogel
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 328525752

Die kortikale Platte besteht aus exzitatorischen und inhibitorischen Neuronen, wobei letztere aus den subkortikalen Eminenzen (MGE, CGE) einwandern, wo ihre Vorläuferzellen lokalisiert sind. Die Histonmethyltransferase DOT1L ist notwendig für die korrekte Entwicklung der kortikalen Platte und die Lokalisierung exzitatorischer Neurone in den Schichten des Neokortex. Außerdem beinflusst sie die Entwicklung der Interneurone auf zwei Arten: zellautonom und nicht-zellautonom. Die Deletion von DOT1L in Interneuronvorläufern aus der MGE-Linie resultiert in einer generellen Abnahme und veränderter Verteilung der GABAergen Interneurone in der kortikalen Platte, wobei größtenteils die Parvalbumin (PVALB)-exprimierenden Interneurone betroffen sind. Unsere Beobachtungen suggerieren, dass die geringere Anzahl von kortikalen Interneuronen nach DOT1L Deletion auf eine veränderte postmitotische Differenzierung/Reifung zurück zu führen ist. Die Diversität der Interneuron-Zellpopulationen und die zeitlichen bzw. räumlichen Unterschiede, in der Determinanten des Zellschicksals auf die Interneurone wirken, brauchen eine Analyse mit hoher molekularer Auflösung, z.B. Einzelzell-RNA und -ATAC Sequenzierung, um das volle Ausmaß der Wirkung von DOT1L auf kortikale Interneuronentwicklung sichtbar zu machen. Wir schlagen daher vor, Einzelzell-RNA, -ATAC und -CUT&TAG Experimente an DOT1L-defizienten Vorderhirnen der Maus durchzuführen, durch die Transkriptomveränderung und die ihnen zugrundeliegenden molekularen Mechanismen aufgelöst werden können. Dadurch kann eine detaillierte Analyse der zellautonomen Effekte bei veränderter epigenetischer Information erfolgen. Darüber hinaus haben wir nicht-zellautonome Entwicklungsdefekte in Interneuronen nach Verlust von DOT1L in exzitatorischen Neuronen beobachtet. Wir schlagen vor, bereits vorhandene Einzelzell-RNA und -ATAC Datensätze mit weiteren Entwicklungszeitpunkten zu ergänzen und insbesondere Signalwege zu analysieren, die ihren Ursprung in den exzitatorischen Neuronen haben und auf die inhibitorischen Interneurone wirken. Zusammengenommen wird dieses Projekt einen epigenetischen Mechanismus beleuchten, der an der Etablierung der Balance zwischen exzitatorischen und inhibitorischen Neuronen im zerebralen Kortex beteiligt ist. Das Verständnis dieser fundamentalen Entwicklungsprinzipien ist insbesondere wichtig, um zu evaluieren inwiefern epigenetische Prozesse involviert sein können, psychiatrische Krankheiten zu verhindern oder zu lindern, die auf einer veränderten Prozessierung exzitorischer und inhibitorischer Informationen beruhen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweden
• Kooperationspartner: Dr. Marek Bartosovic