Pathomechanismen von Autoantikörpern bei Autoimmunreaktionen im zentralen Nervensystem

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Flügel
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 329044703

Das Projekt beschäftigt sich mit der Rolle von Autoantikörpern bei ZNS-Autoimmunität. B-Zellen und Autoantikörper rückten in das medizinische Interesse, nachdem anti-CD20 Antikörper (Rituximab) überraschend effektiv den Entzündungsprozess der Multiplen Sklerose (MS) hemmten. Wie genau B-Zellen zur Pathogenese der Erkrankung beitragen, ist jedoch noch nicht geklärt. Wir analysierten Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein- (MOG)-spezifische T- und B-Zellen in der experimentellen Autoimmunenzephalomyelitis, einem Tiermodell der MS. MOG-spezifische B-Zellen beschleunigten die Infiltration pathogener T-Zellen in das ZNS und verursachten einen früheren Ausbruch und einen schwereren Verlauf der Erkrankung. Zudem bewirkten die B-Zellen eine Krankheitsmanifestation bei subklinischer Induktion (Flach et al. PNAS 2016). Diese Effekte wurden nicht durch die B-Zellen selber, sondern durch B-Zellen-produzierte Autoantikörper ausgelöst. In diesem Forschungsprojekt untersuchen wir die Mechanismen, mittels derer die Autoantikörper ihre pathogene Funktion im ZNS ausüben. Folgende Mechanismen könnten dabei zu den beobachteten klinischen Effekten beitragen: 1) ZNS-spezifische Autoantikörper können durch die Opsonisierung von Myelin und dessen anschließender Zerstörung durch myeloide Effektorzellen oder antikörper-vermittelte zelluläre Zytotoxizität (ADCC) eine Myelinzerstörung auslösen; 2) die gebildeten Immunkomplexe können an residente ZNS-Zellen (Astrozyten oder Mikroglia) binden und eine Ausschüttung pro-inflammatorischer Faktoren bewirken, was wiederum zum weiteren Einstrom von Immunzellen aus der Blutzirkulation führt; 3) Antikörper können ZNS-Antigene lokalen antigenpräsentierenden Zellen zuführen. Die Aufnahme von Immunkomplexen kann dabei die Antigenpräsentation und damit die lokale T-Zellreaktivierung verstärken. In unseren vorangegangenen Studien haben wir gezeigt, dass in der Gegenwart MOG-spezifischer Autoantikörper die T-Zellaktivierung innerhalb des ZNS erhöht war (Flach et al. PNAS 2016). Wie jedoch genau die Autoantikörper die verstärkte T-Zellaktivierung vermitteln und welche Pathomechanismen zur Gewebszerstörung beitragen ist noch nicht erforscht. Wir werden diese Fragestellungen mit folgenden Techniken untersuchen: 1) Visualisierung der Autoantikörper und es Autoimmunprozesses im ZNS durch intravitale 2-Photonenmikroskopie; 2) direktes Verfolgen der T-Zellaktivierung durch lokale antigenpräsentierende Zellen durch den Einsatz Aktivität-abhängigen Biosensoren; 3) Untersuchung, inwieweit Antikörper mit verschiedenen Eigenschaften/Spezifitäten die T-Zellaktivierung und/oder Demyelinisierung verstärken können; 4) Analyse der Rolle verschiedener Fc-Rezeptoren auf unterschiedlichen ZNS-Zellpopulationen; 5) der Generierung von transgenen Mausmodellen mit verschiedenen T- und B-Zellspezifitäten und 6) der Untersuchung des Potentials von humanen Autoantikörpern aus Patientenseren/CSF, die Erkrankung einer EAE zu beschleunigen und/oder zu verstärken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Privatdozent Dr. Fred Lühder