Patho-mechanisms of autoantibodies in CNS autoimmunity
Final Report Abstract
Anti‐B‐Zell‐Therapien (z.B. Rituximab) zeigen überraschende Erfolge bei MS‐Patienten. Daher ist die Erforschung der Wirkmechanismen von B‐Zellen bei dieser Autoimmunerkrankung in den Fokus der Aufmerksamkeit gerückt. Wir konnten bereits zeigen, dass Autoantikörper gegen Myelin‐Oligodendrozytenglykoprotein (MOG‐Ak) im Tiermodell der experimentellen Autoimmunenzephalomyelitis (EAE) die Erkrankung beschleunigen und verstärken. Im Mittelpunkt des jetzigen Vorhabens lag die detaillierte Untersuchung des zugrundeliegenden Wirkmechanismus. Wir konnten zeigen, dass MOG‐Ak bei der EAE zusammen mit den ersten „Pionier"‐T‐Zellen die Blut‐Hirn‐Schranke überwinden. Im Gewebe wurde überraschenderweise fast keine Autoantikörperbindung an die MOG‐enthaltenden Zielstrukturen (Myelinscheiden) gefunden, sondern die Autoantikörper reicherten sich vor allem in zellulären Strukturen an. Diese Anreicherung war Fc‐gamma‐Rezeptor (FcgR) abhängig und schloss mehrere verschiedene FcgRs ein. Ausschließlich myeloiden Zellen nahmen die Autoantikörper auf. Die Zellen wurden hierbei FcgR‐abhängig aktiviert. Die Aktivierung führte zu einer verstärkten Antigenpräsentationskapazität der Zellen. Infiltrierenden T‐Zellen wurden nach Applikation von MOG‐Ak in situ FcgR‐abhängig verstärkt reaktiviert. Diese verstärkte Reaktivierung führte zu einer erhöhten Produktion entzündungsfördernder Zytokine und einer verstärkten klinischen Erkrankung. In Abwesenheit der FcgR war dieser krankheitsverstärkender Effekt der MOG‐Ak aufgehoben. Interessanterweise kam auch hier das redundante System der FcgR zum Tragen, denn bereits eine Expression nur eines Teils dieser Rezeptoren führte in der EAE bereits zu einem krankheitsverstärkenden Effekt der MOG‐Ak, auch wenn dieser im Vergleich zum Wildtyp weniger stark ausgeprägt war. Zusammenfassend konnten wir feststellen, dass die MOG‐Ak durch eine FcgR‐abhängige erhöhte Aufnahme des Autoantigens eine verstärkte Reaktivierung infiltrierender enzephalitogener T‐Zellen bewirken. Diese verstärkte Reaktivierung der T‐Zellen wiederum steigerte die Schwere der klinischen Erkrankung. Die direkte Bindung der Autoantikörper auf die Zielstrukturen zeigte hingegen überraschenderweise keine vergleichbaren klinischen Auswirkungen. Diese Ergebnisse sollten unser Verständnis, wie Autoantikörper im Zielgewebe ihre pathologische Funktion entfalten, vertiefen und könnten zudem in zukünftigen Therapieansätzen Berücksichtigung finden.
Publications
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A flow cytometric approach to study glucocorticoid receptor expression in immune cell subpopulations of genetically engineered mice. Immunology Letters, 233, 68-79.
Reichardt, Sybille D.; Lühder, Fred; Wiegers, G. Jan & Reichardt, Holger M.
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Protection of Antigen-Primed Effector T Cells From Glucocorticoid-Induced Apoptosis in Cell Culture and in a Mouse Model of Multiple Sclerosis. Frontiers in Immunology, 12 (2021, 6, 10).
Bier, Jasmina; Steiger, Sebastian M.; Reichardt, Holger M. & Lühder, Fred
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DICAM promotes T H 17 lymphocyte trafficking across the blood-brain barrier during autoimmune neuroinflammation. Science Translational Medicine, 14(626).
Charabati; Marc; Grasmuck; Camille; Ghannam; Soufiane; Bourbonnière; Lyne; Fournier; Antoine, P.; Lécuyer; Marc-André; Tastet; Olivier; Kebir; Hania; Rébillard; Rose-Marie; Hoornaert; Chloé; Gowing; Elizabeth; Larouche; Sandra; Fortin; Olivier; Pittet; Camille; Filali-Mouhim; Ali; Lahav; Boaz; Moumdjian; Robert; Bouthillier; Alain; Girard; Marc; ...; Prat & Alexandre
