Zelluläre Interaktionen im Microenvironment der chronischen lymphatischen Leukämie

• Antragstellerin: Dr. Charlotte Schmidt-Hieber
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 329053948

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämie der westlichen Welt und derzeit mit konventioneller Therapie nicht heilbar. Die Interaktion zwischen CLL-Zellen und den Zellen des Mikromilieus von Lymphknoten und Knochenmark ist von entscheidender Bedeutung für Etablierung und Fortbestand der Erkrankung und führt zu Therapieresistenz. Um den malignen Zellen diese Unterstützung zu entziehen, wird eine genaue Kenntnis nicht nur von Eigenschaften und Wirkung der durch die benachbarten Zellen sezernierten Faktoren benötigt, sondern auch von den Manipulationsmechanismen, die CLL-Zellen anwenden um diese Faktoren zu erhalten. Ein zentraler Überlebensstimulus für CLL-Zellen ist die Aktivierung ihres B-Zell-Rezeptors (BCR) und der Einsatz von Substanzen, die den BCR-Signalweg hemmen, hat in klinischen Studien zu beeindruckenden Ansprechenraten geführt. Jedoch erreichen auch sie keine Heilung der CLL und molekulare Untersuchungen haben gezeigt, dass auch unter effizienter Blockade des BCR eine Aktivierung seiner wichtigsten intrazellulären Zielmoleküle fortbesteht. Dieser Befund legt die Aktivierung kompensatorischer Rezeptoren und Signalwege nahe, und erst kürzlich konnte der Insulin-like growth factor 1 -Rezeptor (IGF1R) als wichtiger Kandidat identifiziert werden. Wir konnten zeigen, dass die duale Blockade von BCR und IGF1R tatsächlich zu einem synergistischen Viabilitätsabfall von CLL-Zellen in Co-Kultur mit Stromazellen führt. Da diese Wirkung in allen untersuchten CLL-Proben unabhängig von der IGF1R-Expression nachzuweisen war, vermuten wir, dass zumindest ein Teil des synergistischen Effekts durch die IGF1R-Inhibition bei den co-kultivierten Stromazellen bedingt ist. Die Ziele unseres Projektes sind die Erforschung der molekularen Auswirkungen von kombinierter BCR- und IGF1R-Inhibition auf CLL und Stromazellen, der Mechanismen, die CLL-Zellen zur Manipulation benachbarter Zellen anwenden und der Relevanz von Interaktionen zwischen Bystander-Zellen für Bildung und Stabilisierung der protektiven CLL-Nische. Hierfür werden wir in-vitro-Systeme mit CLL-, Stroma- und monozytären Zellen verwenden und die Signalintegration in den verschiedenen Zelltypen untersuchen, indem wir ihre Genexpressionsprofile mit der im Gastgeberlabor etablierten neuartigen bioinformatischen Plattform analysieren. Zusätzlich werden wir die intrazellulären und sezernierten Proteine, Phosphoproteine und Zytokine genauer charakterisieren. Die Bedeutung der Interaktion der drei genannten Zelltypen insbesondere für die immunologische Funktion der monozytären Zellen werden wir durch Migrationsessays in organotypischer Kultur und anhand der monozytären Oberflächenmarker, Zytokinproduktion, phagozytären Funktion und ihrer Interaktin mit CD8-T-Zell beurteilen. Diese Experimente könnten durch Enthüllung bisher unbekannter molekularer Mechanismen zu neuen therapeutische Ansätze führen, deren Ziel eine tiefere oder sogar komplette Remission bei CLL-Patienten ist.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Gastgeber: Dr. Vassili Soumelis