Neural Mechanisms of Human Safety Learning - Towards New Treatment Strategies for Anxiety Disorders
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Hintergrund: Angsterkrankungen stellen eine grosse Belastung für den Patienten und die Gesellschaft dar. Gegenwärtige Therapien sind häufig unbefriedigend. Das Ziel dieses Projekts war es, durch die Erforschung der neurobiologischen Grundlagen des „Sicherheitslernens“ neue Behandlungsansätze zu schaffen. Sicherheitslernen beschreibt einen Prozess, durch den ein Organismus lernt, dass ein gefürchteter Stimulus weniger bedrohlich ist als erwartet. Dies führt zu einer Abschwächung der durch den Stimulus ausgelösten Angstantwort. In der Psychotherapie wird Sicherheitslernen u.a. durch Extinktionstraining und durch das Ersetzen negativer durch positive Gedanken („Reappraisal“) erreicht. In diesem Projekt betrachteten wir v.a. den Beitrag verschiedener Neurotransmittersysteme (chemischer Botenstoffe im Gehirn) zum Sicherheitslernen in gesunden Normalprobanden, die zu diesem Zweck konditionierte Angstantworten „extinguieren“ oder „reappraisen“. Die Hoffnung war, Erkenntnisse zu gewinnen, die uns letztlich die pharmakologische Verstärkung von Sicherheitslernprozessen während der Therapie erlauben sollten. Fortschritte: Ein wesentliches Ergebnis unserer Forschung ist, dass sich der Prozess der Extinktion sowohl in der Maus als auch im Menschen durch Gabe des Dopamin-Vorläufermoleküls L-DOPA deutlich verbessern lässt. L-DOPA scheint dabei die Gedächtnisspuren, die eine erfolgreiche Extinktion im Hirn hinterlässt, derart zu verstärken, dass die Probanden gegen ein Wiederaufflammen der extinguierten Angstantwort resistent werden. Dies ist voraussichtlich von großer Bedeutung für die Extinktions-basierte Psychotherapie, in der gerade die Wiederkehr schon erfolgreich behandelter Furcht- oder Angstsymptome vielfach das größte Problem darstellt. Wir hoffen daher, mit L-DOPA ein Medikament identifiziert zu haben, welches sich einsetzen lässt, um Behandlungserfolge dauerhaft zu machen, und damit individuelles Leid sowie Gesundheitskosten zu reduzieren. Ein weiterer Vorteil von L-DOPA ist, dass das Medikament gut verträglich und sicher ist und sich seit vielen Jahren auf dem Markt befindet. Diese Erkenntnisse und Überlegungen motivieren erste klinische Studien und weitere intensive Grundlagenforschung. Überraschungen: Unerwartet war, dass sich im Verlauf des Projekts herauskristallisiert hat, dass eine bestimmte Region der Hirnrinde (der sog. rostrale dorsomediale präfrontale Kortex) eine wichtige Rolle bei der negativen Bewertung potenziell bedrohlicher Reize (Angstreize) hat. Dies schließt seine Rolle beim sog. „Katastrophisieren“ ein, einer extrem negativen Form der Bewertung, die vermutlich ein wichtiger Faktor bei der Entstehung der Panikstörung und anderer Angst- und Schmerzerkrankungen ist. Durch eine Manipulation der Aktivität dieser Region während potenziell bedrohlicher Situationen ergibt sich theoretisch ein neuer Ansatz für die Behandlung dieser Erkrankungen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Clarifying the role of the rostral dmPFC/dACC in fear/anxiety: learning, appraisal or expression? PLoS One. 2012 7(11):e50120
Maier S, Szalkowski A, Kamphausen S, Perlov E, Feige B, Blechert J, Philipsen A, van Elst LT, Kalisch R, Tüscher O
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0050120) - Altered cingulate and amygdala response towards threat and safe cues in attention deficit hyperactivity disorder. Psychol Med. 2013 19:1-14
Maier SJ, Szalkowski A, Kamphausen S, Feige B, Perlov E, Kalisch R, Jacob GA, Philipsen A, Tüscher O, van Elst LT
(Siehe online unter https://doi.org/10.1017/S0033291713000469) - Dopamine receptor 4 promoter polymorphism modulates memory and neuronal responses to salience. Neuroimage. 2013 84C:922-931
Strange BA, Gartmann N, Brenninkmeyer J, Haaker J, Reif A, Kalisch R, Büchel C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2013.09.065) - Estrogen and the male hippocampus: genetic variation in the aromatase gene predicting serum estrogen is associated with hippocampal gray matter volume in men. Hippocampus. 2013 23(2):117-21
Bayer J, Rune G, Kutsche K, Schwarze U, Kalisch R, Büchel C, Sommer T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/hipo.22059) - Multimodal assessment of long-term memory recall and reinstatement in a combined cue and context fear conditioning and extinction paradigm in humans. PLoS One. 2013 8(10):e76179
Haaker J, Lonsdorf TB, Thanellou A, Kalisch R.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0076179) - No evidence for enhanced extinction memory consolidation through noradrenergic reuptake inhibitiondelayed memory test and reinstatement in human fMRI. Psychopharmacology. 2013 [Epub ahead of print]
Lonsdorf TB, Haaker J, Fadai T, Kalisch R
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00213-013-3338-8) - Single dose of L-dopa makes extinction memories context-independent and prevents the return of fear. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 110(26):E2428-36
Haaker J, Gaburro S, Sah A, Gartmann N, Lonsdorf TB, Meier K, Singewald N, Pape HC, Morellini F, Kalisch R
(Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.1303061110) - The role of sleep and sleep deprivation in consolidating fear memories. Neuroimage. 2013 75:87-96
Menz MM, Rihm JS, Salari N, Born J, Kalisch R, Pape HC, Marshall L, Büchel C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2013.03.001)
