Netzwerk-abhängige Ausbreitung der Tau-Pathologie bei der Alzheimer Erkrankung

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Drzezga
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie ; Klinische Psychiatrie, Psychotherapie und Kinder- und Jugendspychiatrie ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 329109473

Die extrazellulären Amyloid-Ablagerungen (Plaques) und die intraneuronalen Tau-Fibrillen (Tangles) werden als mögliche kausale Faktoren der Alzheimer Erkrankung diskutiert. In den letzten Jahren hat sich die Forschung auf diesem Gebiet stark auf die Amyloid-Pathologie konzentriert. In jüngster Zeit rückt jedoch die Tau-Pathologie stärker in den Fokus. Dies ist auch durch das weitgehende Scheitern vieler klinischer Studien bedingt, die auf eine Reduktion der Amyloid-Pathologie ausgerichtet waren. Es ist bekannt, dass das Ausmaß der Tau-Ablagerungen im Gehirn enger mit dem Fortschreiten der kognitiven Beeinträchtigungen korreliert, als das der Amyloid-Ablagerungen. Eine Schlüsselrolle der Tau-Pathologie in der Pathogenese erscheint besonders im Kontext der sogenannten Netzwerk-Degenerations-Hypothese plausibel. Durch die funktionelle MRT-Bildgebung unter Ruhebedingungen (rsfMRT) können heute funktionellen Konnektivitätsnetzwerke des Gehirns dargestellt werden. Die Netzwerk-Degenerations-Hypothese weist darauf hin, dass die Ausdehnung der Neurodegeneration entlang dieser funktionellen Netzwerke des Gehirns zu erfolgen scheint. Aktuelle Daten legen für die Tau-Pathologie einen Prion-artigen Verbreitungsmechanismus nahe. Es konnte gezeigt werden, dass Tau-Aggregationen eine trans-synaptische Verbreitung möglich ist. D.h. Tau-Aggregationen können offenbar aus dem synaptischen Terminal eines spezifischen Neurons austreten, den synaptischen Spalt überqueren und weitere Aggregationen im jenseitigen Neuron induzieren. Dieser Mechanismus würde erklären warum die Verbreitung neurodegenerativer Pathologie den funktionellen Konnektivitätspfaden des Gehirns zu folgen scheint. Die Erforschung des Verlaufs der Tau-Ablagerungen in vivo und deren Bezug zu anderen neurodegenerativen Pathologien ist daher von besonderem wissenschaftlichen Interesse und könnte wesentlich zum Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen der Alzheimer-Erkrankung beitragen. Neue Tracer für die molekulare Bildgebung mit der Positronen Emissions Tomographie (PET) erlauben es seit neuestem auch die Tau-Aggregationen in vivo zu erfassen und sind daher für diese Fragestellung ideal geeignet. In der aktuellen Studie planen wir den Einsatz eines longitudinalen, multimodalen Bildgebungsprotokolls bestehend aus der rsfMRT, der Amyloid-PET und der Tau-PET bei Patienten mit der Alzheimer Erkrankung und in Risikogruppen, um die folgenden Hypothesen zu bearbeiten:1. Die Tau-Pathologie breitet sich entlang neuronaler Netzwerke des Gehirns aus. 2. Diese Ausbreitung der Tau-Pathologie führt zu einer fortschreitenden funktionellen Beeinträchtigung der betroffenen Netzwerke und resultiert in einem korrespondierenden Verlust der kognitiven Fähigkeiten.3. Mittels eines mathematischen Modells, welches die Tau-Ablagerungen zum Ausgangspunkt und die Netzwerkarchitektur berücksichtigt, kann die Ausbreitung der Tau-Pathologie über die Zeit beim individuellen Patienten vorhergesagt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Thilo van Eimeren; Professor Dr. Frank Jessen; Professor Dr. Juraj Kukolja; Professor Dr. Bernd Neumaier; Professor Dr. Marc Tittgemeyer