Rationales Genome-Mining nach neuen Wirkstoffen gegen die Chagas-Krankheit

• Antragstellerin: Dr. Lena Keller
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 329128825

Naturstoffe bilden schon lange eine wichtige Grundlage zur Entwicklung neuer Wirkstoffe für die Arzneimitteltherapie. Die Analyse von Genomdaten von Mikroorganismen hat jedoch in den letzten Jahren deutlich gemacht, dass die biosynthetisch Kapazität der untersuchten Mikroorganismen noch weitaus höher ist als bisher angenommen. Diese Erkenntnis hat das Zeitalter des Genome Mining zur Wirkstoffentwicklung eingeläutet, jedoch haben sich die großen Versprechungen von tausenden neuen Substanzen bisher nicht bewahrheitet und Genome Mining Ansätze sind klar hinter den Erwartungen zurück geblieben. Auch wenn es vielfache Gründe gibt, die zu dieser niedrigen Produktivität beitragen, ist ein zentraler Punkt die Irrationalität des Ansatzes. Diese drückt sich dadurch aus, dass es in den allermeisten Fällen nicht möglich ist, die pharmakologischen Eigenschaften eines Moleküls aufgrund der Genstruktur der Biosynthesecluster vorherzusagen. Somit beschäftigt sich dieser Antrag mit der Entwicklung eines auf computerbasierten Methoden beruhenden Ansatzes, um das Genome Mining nach bioaktiven Naturstoffen zielgerichteter zu gestalten. Ausgehend von Genomdaten von marinen Cyanobakterien (Blaualgen) sollen Hinweise auf die Bioaktivität der Naturstoffe erhalten, bevor diese überhaupt isoliert werden. Marine Cyanobakterien sind in besonderem Maße für diese Studie geeignet, da sie eine beeindruckende Kapazität zur Produktion von chemisch faszinierenden Naturstoffen mit potenter biologischer Aktivität unter Beweis gestellt haben. Zur Vorhersage des therapeutischen Potentials der Naturstoffe anhand der Biosynthesewege sollen in einem ersten Schritt die Genomdaten mit Metabolomdaten verknüpft werden, um tatsächlich exprimierte Biosynthesecluster heraus zu filtern und zusätzliche Informationen zu gewinnen, aus denen hypothetische Strukturen abgeleitet werden können. Diese Strukturen sollen in einem nächsten Schritt in einem inversen virtuellen Screening mit ausgewählten Zielproteinen getestet werden. Diese sogenannten Targets wurden aufgrund ihrer Verknüpfung mit der Chagas-Krankheit ausgewählt, einer parasitären Erkrankung mit verheerendem chronischen Verlauf. Es werden daraus gezielt Naturstoffe mit einer potentiellen Wirkung für die weitere Isolierung ausgewählt, gefolgt von der Strukturaufklärung der Naturstoffe. Im Anschluss werden die vorhergesagten Ergebnisse durch enzymatische Tests sowie Ganzzellassays verifiziert.Die erfolgreiche Anwendung dieses Ansatzes würde die Wahrscheinlichkeit erhöhen, bioaktive Naturstoffe zu entdecken sowie den Laboraufwand auf bioaktive Substanzen zu konzentrieren. Durch die Fokussierung auf Naturstoffe gegen Chagas könnten Wirkstoffe entwickelt werden, die idealerweise den chronischen Krankheitsverlauf verhindern können. Des Weiteren könnte der neu entwickelte Ansatz sowohl auf andere Naturstoffproduzenten als auch auf andere Zielstrukturen übertragen werden und somit die Grundlage für zukünftige Studien bilden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor William H. Gerwick, Ph.D.