Ein methylome-weite Studie von Immunzellen bei rezidivierend-remittierender Multipler Sklerose

• Antragsteller: Jordi Tomàs Roig, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 329218662

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzündliche Krankheit des Zentralen Nervensystems (ZNS) die durch Entzündung, Neurodegeneration und fortschreitende Nervenverletzungen charakterisiert ist. Daher hat Multiple Sklerose schwerwiegende negative Auswirkungen auf die Themen Gesundheit, Soziales und Arbeit für die Patienten und ihre Familien, was deutliche sozioökonomische Belastungen zur Folge hat. Die Ätiologie der Erkrankung ist unbekannt, sie beruht auf einem komplexen Zusammenspiel zwischen Einflüssen aus Genetik und Umwelt. Dennoch ist bekannt, dass DNA Methylierung das Zusammenwirken von Genen und Umwelt beeinflusst und eine stabile und erbliche Komponente epigenetischer Regulation darstellt. DNA Methylierung ist wichtig für viele grundlegende biologische Prozesse wie Genregulation, normale Hirnentwicklung, psychiatrische Störungen und ausgeprägte Autoimmunerkrankungen. Unsere Hypothese lautet, dass Änderungen in der DNA Methylierung von regulativen T-Zellen (CD4+/CD25+) und B-Zellen (CD19+) den Beginn der Erkrankung und die Entwicklung von Rezidiven der MS (RRMS) sowie den Behandlungserfolg mit Medikamenten regulieren können. Wir wählen B- und regulative T-Zellen, die aus dem gesamten peripheren Blut (WB) bei RRMS Patienten stammen, weil beide Typen von Lymphozyten bei MS aktiv involviert und überaktiviert sind. Tatsächlich spielen B-Zellen eine wichtige Rolle bei der Initiation und Perpetuation von ZNS-gezielter Entzündung bei MS, während T-Zellen als pivotale Regulatoren von autoreaktiven und entzündlichen Reaktionen und Auslöser von Immuntoleranz angesehen wurden.Die jetzige Untersuchung in zwei Hauptaspekten methodologisch von früheren Methylome-Studien, die zu MS durchgeführt wurden, unterscheidet: 1. Wir möchten eine homogene Kohorte von B- und regulativen T-Zellen separat untersuchen statt eines Zellpools. 2. Plausible Modifikationen der DNA Methylierung werden durch Transkriptomien, Neuro-Bildgebung, die Krankengeschichte des Patienten sowie biochemische Analyseverfahren gestützt.Folglich ist es unser Hauptanliegen, die Methylomprofile und den mRNA-Ausdruck von Immunzellen-Untermengen in zwei verschiedenen Szenarios zu analysieren und zu vergleichen: 1. Zur Zeit der Diagnose der Erkrankung und 2. Während der ersten zwei Jahre nach Beginn der Pharmakotherapie. Dem entsprechend schlagen wir die folgenden Zielsetzungen vor:1. Beurteilen des DNA Methylierungsprofils in isolierten CD4+/CD25+ und CD19+ Zellen.2. Quantifizieren der Transkriptionsveränderungen aufgrund von unterschiedlich DNA methylierten Regionen in beiden Lymphozyt-Untermengen3. Messen der 25-Hydroxivitamin D Konzentration4. Bestimmen von IgG und Lipid-spezifischen IgM-oligoklonalen Bändern5. Quantifizieren des Hirngewebevolumens mit Magnetresonanztomographie (MRT)

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Spanien
• Gastgeber: Professor Lluís Ramió-Torrentà, Ph.D.