Charakterisierung der CD8 T-Zellen im humanen Typ-1 Diabetes

• Antragstellerin: Dr. Christine Bender
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 329313839

Typ-1 Diabetes (T1D) ist eine chronische Autoimmunerkrankung, welche durch die spezifische Zerstörung der Insulin-produzierenden Beta-Zellen im Pankreas charakterisiert ist. Mit Hilfe der in situ Tetramerfärbung konnten autoreaktive CD8 Zellen in den Inseln von Spendern mit T1D identifiziert werden. Dabei infiltrierten CD8 T-Zellen überwiegend Insulin-produzierende Inseln. Dies deutet darauf hin, dass Insulin ein wichtiger potentieller Auslöser der Autoreaktivität ist. Jedoch ist wenig über die Spezifität, den Phänotyp und die Funktion der im menschlichen Pankreas vorhandenen Zellen bekannt.Es konnte kürzlich gezeigt werden, dass CD8 T-Zellen in großer Anzahl im exokrinen Gewebe unabhängig von der Insulinverfügbarkeit in T1D Patienten vorhanden sind. Daraus ist zu schließen, dass in einigen Fällen eine nicht spezifische Entzündung des exokrinen Pankreas zur Pathogenese des T1D beitragen könnte. Das übergreifende Ziel des Projektes ist, Virus-spezifische und unspezifische CD8 T-Zellen im exokrinen und endokrinen Gewebe zu charakterisieren, um herauszufinden, wie sich ihre Spezifität und ihr Phänotyp mit dem Fortschreiten der Erkrankung entwickelt.Ziele:1. Bestimmung der Autoantigen-Spezifität und des Phänotyps von CD8 T-Zellen im exokrinen Pankreas von T1D Patienten und der anschließende Vergleich mit den in den Inseln gefundenen CD8 T-Zellen: Charakterisierung der infiltrierenden, autoreaktiven CD8 T-Zellen im Pankreas, die gegen bekannte Autoantigene gerichtet sind. Bestimmung des Aktivierungsstatus und den Phänotyp mit Hilfe von Doppelfärbungen für bestimmte Oberflächenproteine und Zytokine. 2. Zusammenhang zwischen Virusinfektion und T1D: Das Ziel ist, das Vorhandensein und die Häufigkeit von Virus-spezifischen CD8 T-Zellen im menschlichen Pankreas mit Hilfe der Histologie zu untersuchen, sowie den Nachweis einer Virusinfektion zu erbringen.2.1: Identifizierung von menschlichen CD8 T-Zellen, die virale Antigene im Pankreas erkennen: Das Ziel ist die Identifizierung und Quantifizierung von CD8 T-Zellen, die eine gemeinsame Spezifität gegenüber dem Cytomegalie-Virus, Epstein-Barr-Virus und Enteroviren zeigen. Das Vorhandensein von Virus-spezifischen T-Zellen zu unterschiedlichen Stadien der Erkrankung könnte auf eine mögliche Korrelation zwischen Virusinfektion und Krankheitsentstehung und/oder Progression hinweisen. 2.2: Korrelation zwischen dem Vorhandensein von Virus-spezifischen T-Zellen und der Detektion von Virusmerkmalen im menschlichen Pankreas: Das Ziel ist, festzustellen ob anti-virale Zellen in erhöhter Anzahl in pathologisch veränderten Inseln vorhanden sind. Diese Studie wird die erste sein, die systematisch autoreaktive CD8 T-Zellen in situ im menschlichen Pankreas charakterisiert. Unsere Arbeit wird wichtige Informationen über die Pathogenese der T1D liefern und eventuell mögliche neue Therapieansätze aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Matthias von Herrath