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Projekt
Molekulardynamiksimulationen von Kaliumkanal Permeation, Selektivität und Schaltung
Antragsteller
Professor Dr. Berend de Groot, seit 7/2023
Fachliche Zuordnung
Biophysik
Förderung
Förderung von 2017 bis 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 291198853
Kaliumkanäle sind weit verbreitete Ionenkanäle, die bei vielen zellulären Prozessen eine wichtige Rolle spielen. Trotz ihrer beeindruckenden strukturellen Heterogenität, teilen alle Kaliumkanäle einen sehr konservierten Selektivitätsfilter, der den Ionendurchfluss und die selektiven Eigenschaften des Kanals definiert. Unsere bisherigen Molekulardynamik-Simulationen verschiedenster Kaliumkanäle haben neuartige Prinzipien zum Ionendurchfluss und der Selektivität etabliert und zum Vorschlag eines selektivitätsfilterbasierten Durchschaltmechanismus geführt. Unsere Ergebnisse haben neue und prüfbare Hypothesen für funktionelle Studien generiert und wurden gleichermaßen von experimentbasierten Vorhersagen inspiriert, was die Wichtigkeit des von DynIon ermöglichten, höchst kooperativen Netzwerks herausstellt.Wir schlagen vor, in der nächsten Förderperiode den Mechanismus des Ionendurchflusses in modifizierten Kaliumkanälen mit veränderten Selektivitätsfiltern zu untersuchen. Einige Aspekte des von uns vorhergesagten, neuartigen Durchschaltmechanismus werden in verschiedenen Kaliumkanälen in enger Zusammenarbeit mit P1 und P10 (Baukrowitz/Schewe, Schröder) getestet und dessen Regulation mit Hilfe konzipierten Mutationen beeinflusst.Wir werden die Studien zur pharmakologischen Regulation von Kaliumkanälen, mit Fokus auf MthK- und BK-Kanäle, in Zusammenarbeit mit P1 (Baukrowitz/Schewe) und P3 (Plested/Sun) erweitern. Auf der entwicklungstechnischen Seite beabsichtigen wir, in Kooperation mit P3 (Plested/Sun) und P9 (Ziegler), sowohl vollständige I/V-Kurven von Kaliumkanälen zu berechnen, welche die funktionellen Daten noch besser mit den Daten der Simulationen verknüpfen, als auch die großen Konformationsänderungen (Durchschaltmechanismus) in Kanälen voller Länge mittels simulationsunterstützten Kryo-EM Verfeinerungen zu studieren.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
Ehemaliger Antragsteller
Wojciech Kopec, Ph.D., bis 7/2023
