Die Rolle verfügbarer hämatopoetischer Stammzellnischen im Rahmen des Engraftments von prä-leukämischen und leukämischen Stammzellen

• Antragsteller: Dr. Thomas Köhnke
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 329524782

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine klonale Neoplasie myeloischer Vorläuferzellen, die mit einer schlechten Prognose einhergeht. In den letzten Jahren konnte die klonale Architektur der Erkrankung zunehmend besser aufgeschlüsselt und gezeigt werden, dass sie sich aus präleukämischen Klonen innerhalb des hämatopoetischen Stammzellkompartiments (HSZ) entwickelt. Hierbei weist die Durchdringung des HSZ-Kompartiments mit präleukämischen HSZs eine hohe interindividuelle Variabilität auf, welche unabhängig von den spezifischen Mutationen zu sein scheint, da die beschriebene Variabilität auch bei AML-Patienten mit den gleichen Mutationen nachgewiesen werden kann. Die Durchdringung des HSZ-Kompartiments scheint jedoch eine hohe biologische Relevanz zu haben, da ein hoher Anteil von HSZs mit präleukämischen Mutationen mit einer schlechten Prognose korreliert. Dies suggeriert, dass die Fähigkeit von präleukämischen Vorläuferzellen zu expandieren, und nicht die spezifischen präleukämischen Mutationen per se eine entscheidende Rolle in der Leukämogenese spielt.In Xenograft-Assays konnte zudem gezeigt werden, dass durch die Eliminierung von Empfänger-HSZs mittels eines depletierenden Antikörpers gegen c-kit (ACK2) - und damit einer erhöhten Verfügbarkeit von "leeren" Stammzellnischen im Knochenmark - das Engraftment von benignen Spender-HSZs deutlich verbessert werden konnte. Basierend auf diesen Beobachtungen stellen wir daher die Hypothese auf, dass verfügbare, "leere" Knochenmarksnischen es präleukämischen HSZs erlauben, zu expandieren und für die Entwicklung von hämatologischen Neoplasien einschließlich AML prädispositionieren.Diese Hypothese werden wir mittels einer Reihe experimenteller Ansätze an NSG-Mäusen untersuchen: wir werden a) primäre HSZs von Patienten mit AML, die unterschiedliche Anteile an präleukämischen und benignen HSZs tragen, sowie b) gemischte Populationen von lentiviral transduzierten HSZs, die wildtyp oder präleukämische Mutationen des Cohesin-Komplexes exprimieren, in NSG-Mäuse transplantieren. In beiden Ansätzen werden wir anschließend wiederholt mit ACK2 behandeln, um murine HSZs aus den Stammzellnischen zu eliminieren. Eine weitere Kohorte wird zudem in gleicher Weise transplantiert und nach der Behandlung mit ACK2 über einen längeren Zeitraum nachbeobachtet, um die Entwicklung einer AML und/oder die Akquise zusätzlicher Mutationen zu detektieren, die mit einer klonalen Evolution assoziiert sind. Die gewonnen Blut- und Knochenmarksproben werden systematisch analysiert werden um den Anteil der präleukämischen HSZs sowie einen möglichen Hinzugewinn von Mutationen zu detektieren.Zusammenfassend erhoffen wir hierdurch ein verbessertes Verständnis der Eigenschaften zu gewinnen, die es präleukämischen HSZs erlauben zu expandieren und die zur Entwicklung der AML beitragen. Die hieraus gewonnenen Erkenntnisse sollen die Basis für die Entwicklung von Therapieoptionen bilden, die präleukämische Klone eliminieren können.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Ravindra Majeti