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Projekt
Untersuchung der Schaltmechanismen des Selektivitätsfilters in homomeren und heteromeren K+ Kanälen
Antragsteller
Professor Dr. Thomas Baukrowitz; Dr. Marcus Schewe, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Biochemie
Anatomie und Physiologie
Anatomie und Physiologie
Förderung
Förderung seit 2017
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 291198853
In der ersten Förderperiode haben wir durch Kombination von Elektrophysiologie, Mutagenese, Röntgenstrukturanalyse und MD Simulation einen neuartigen pharmakologischen Aktivierungsmechanismus entdeckt, der neue Erkenntnisse über den Schaltmechanismus des Selektivitätsfilters (SF) in verschieden Klassen von K+ Kanäle (K2P Kanäle, BK Kanäle und hERG Kanäle) lieferte. Des Weiteren haben wir das ungewöhnliche SF Schaltverhalten in TWIK-1 Kanälen charakterisiert und zur Identifikation einer neuen allosterischen Inhibitor-Bindungsstelle in TASK-1 und TASK-3 Kanäle beigetragen. In der neuen Förderperiode beabsichtigen wir die pharmakologischen und physiologischen Mechanismen zu untersuchen, die den SF in einer Vielzahl von K+ Kanälen kontrollieren. Die spezifischen Ziele sind: (1) die Charakterisierung des wenig untersuchten SF Schaltverhaltens in heteromeren K2P Kanälen als auch (2) in Slo2, TOK-1 und MthK Kanälen, (3) die Untersuchung der globalen strukturellen Veränderungen in TREK-1 Kanälen, (4) die Aufklärung der Funktionsweise des proximalen C-terminus als Signalintegrationsstelle in K2P Kanälen und (5) die Untersuchung des Kopplungsmechanismus zwischen dem SF und dem „helix bundle crossing gate“ in verschiedene K+ Kanälen. Diese Untersuchungen beinhalten sowohl elektrophysiologische (patch clamp und bilayer) als auch fluoreszenzoptische Techniken und werden durch MD Simulationen von H. Sun (P3) und B. de Groot/W. Kopec (P5) komplementiert.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
