Rolle von CD44 in der pre-metastatischen und der metastatischen Nische

• Antragstellerin: Professorin Dr. Véronique Orian-Rousseau
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 329561212

Trotz großer Fortschritte im Kampf gegen Krebs sind metastasierende Tumore nach wie vor eine der großen Herausforderungen für Krebsforscher. Dies liegt hauptsächlich daran, dass Tumormetastasierung ein sehr komplexer vielstufiger Prozess ist. Zunächst waren der Brennpunkt die Eigenschaften der metastasierenden Tumorzellen selbst. Heute wissen wir, dass das Mikroklima in den sekundären Organen für die Etablierung von Metastasen von ausschlaggebender Bedeutung ist. Dieses Mikroklima wird in den Zielorganen bereits etabliert bevor die Tumorzellen aus dem Primärtumor abwandern. Eine entscheidende Rolle spielen VEGFR1+ Knochenmarkszellen (BMDCs-bone marrow derived cells) sowie CD11b+ Zellen, die durch eine Vielzahl von Zytokinen und Wachstumsfaktoren zu den Zielorganen dirigiert werden. Eine wichtige Komponente für die Ausbildung dieser Vorläufer-Metastasennische ist das Zytokinpaar CXCL12/CXCR4. Andere Wachstumsfaktoren wie VEGF, PIGF, HGF oder G-CSF werden von den Tumorzellen selbst produziert und steuern die Einwanderung von BMDCs in sekundäre Organe. Eine Familie von Proteinen, die mit mehreren der für die Ausbildung der Nische essentiellen Komponenten interagiert, ist CD44. Die Bindung von Hyaluronat an CD44 induziert z.B. die CXCL12/CXCR4 Signalkette. Vorläufige Ergebnisse weisen darauf hin, dass die CXCL12-induzierte Migration der Knochenmarkszellen sowie der CD11b+;CD45+ Zellen durch einen gegen CD44 gerichteten Antikörper blockiert werden kann. Weiterhin zeigen Zellen der chronisch lymphatischen Leukämie einen verminderten homing-Prozess in die Milz in Cd44 Keimbahn knock-out Mäusen. Dies verdeutlicht die Wichtigkeit von CD44 in dem Mikroklima. Die Bedeutung für die Metastasierung von CD44 Proteinen auf den Tumorzellen selbst wurde bisher eingehend untersucht, nicht aber deren Rolle für das Mikroklima und die Ausbildung der Vorläufer-Metastasennische und die Etablierung von Metastasen in der Metastasennische. Diese Untersuchungen sind Gegenstand dieses Forschungsvorhabens, wobei besonderes Gewicht auf die Rolle von CD44 in den BMDCs gelegt wird. Mit Hilfe der Cd44 floxed Maus und der Cd44v6 floxed Maus, die mit der Vav-CreERT2 Maus gekreuzt werden, können wir die Expression aller CD44 Isoformen oder spezifisch der Isoformen, die das Exon v6 enthalten, selektiv in dem hämatopoetischen System in zeitabhängiger Weise abschalten und so deren Einfluss auf die Ausbildung und Funktion der Vorläufer- und Metastasennischen studieren. Die Cd44 floxed und Cd44v6 floxed Mäuse wurden in unserer Gruppe entwickelt. Außerdem haben wir ein CD44v6 Peptid identifiziert, das erfolgreich die Metastasierung von Pankreaskarzinomen inhibiert, mit dem wir unsere Studien mit den Cd44 floxed Mäusen ergänzen wollen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen