Beeinflussung und Reprogrammierung des Tumormikromilieus in der Tumor-Therapie

• Antragstellerin: Professorin Dr. Marie-Nicole Theodoraki
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 329569335

Trotz der agressiven Tumortherapien wie chirurgische Resektion und Chemotherapie, ist das 5-Jahres-Überleben für Patienten mit fortgeschrittenen malignen Tumoren gering. Es ist bekannt, dass eine tumor-assoziierte Immunsuppression existiert, die die Expression Tumor-protektiver Faktoren wie IL-10, TGF-b, VEGF, IL-6 und COX-2 favorisiert. Diese Faktoren supprimieren die Migration und Funktion von Effektor-Immunzellen und unterstützen die Anreicherung immunsuppressiver Zellpopulationen wie T-regulatorische Zellen (Treg) und myeloide Suppressorzellen (MDSC). Dieser Prozess wird durch die Expression von MDSC- and Treg- chemotaktischen Zytokinen wie CCL22 verstärkt an Stelle von anti-tumorigenen Chemokinen wie CXCL10 und CCL5, die eine Akkumulation von zytotoxischen T-Zellen bewirken würden.Eine hohe inntratumorale zytotoxische T-Zell Infiltration geht mit einem verbesserten Outcome und Ansprechen auf Check-point Inhibitoren einher. Die Art und Lokalisation der tumor-infiltrierenden Lymphozyten sind Prediktoren für das Überleben des Patienten unabhängig von der Tumor-Histopathologie und von einer möglichen Metastasierung. Während die Anzahl der Effektor-T-Zellen in verschiedenen Tumor-Entitäten mit längeren rezidivfreien Intervallen assoziiert wird, gehen Tregs mit einem schlechteren Ansprechen einer Tumortherapie einher. Diese Resultate heben das Potential einer modulierenden Therapie des Tumormikromilieus hervor, zu Gunsten der anti-tumor-Immunität.Die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Kalinski hat gezeigt, dass die gleichzeitige Applikation von COX-2 Inhibitoren, Toll-Like-Rezeptor Liganden und Typ-1 Interferone in der Supprimierung des Th2-, MDSC- und Treg- favorisierenden Tumormikromilieus in kolorektalen, ovariellen und Prostatakarzinomen und gleichzeitiger Förderung der erwüschten Effektor- und Gedächtnis-T-Zellen beiträgt. Analoge Kombinationen können zusätzlich lokale antigenpräsentierende Zellen und ex vivo-generierte dendritische Zellen (DC) aktivieren, die selektiv die gewünschte Typ-1 Immunität hervorrufen. Noch nicht veröffentlichte Ergebnisse dieser Arbeitsgruppe deuten auf ähnliche Effekte in zervikalen Karzinomen sowie in Karzinomen des Kopf- und Hals-Bereiches.Das Ziel des aktuellen Projektes ist es das Zusammenspiel des Immunsystems mit den gängigen Therapie-Regimes zu evaluieren, um dadurch den Übergang der bisher entwickelten kombinatorischen Immuntherapien in den klinischen Alltag zu ermöglichen. Das Ziel dieser Arbeit ist die Entwicklung neuer Immuntherapien durch Kombination von DC-Impfungen mit Tumormikromilieu-modulierenden Ansätzen. Forschungsmaterialien werden kolorektale und ovarielle Tumore sowie HPV-positive zervikale und Kopf-Hals-Karzinome darstellen. Durch den Einschluss mehrerer Tumor-Entitäten erhoffen wir ein vorteilhafteres Vorgehen durch die große Expertise des Labors mit kolorektalen und ovariellen Tumoren, um dadurch neue Therapiemöglichkeiten für HPV-positive Karzinome entwickeln zu können.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Pawel Kalinski