Die Funktion des Chromatin-remodellierenden Tip60/Ep400 Komplexes in Myelin-bildenden Gliazellen

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Wegner
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 329714135

Zelluläre Entwicklungs- und Differenzierungsprozesse sind häufig mit erheblichen Änderungen des Chromatins verbunden, die durch Histon-modifizierende Enzyme und Chromatin-remodellierende Komplexe verursacht werden. Zu diesen zählt der aus zahlreichen Untereinheiten bestehende Tip60/Ep400-Komplex, der über seine Tip60-Untereinheit an der Histonacetylierung beteiligt ist und dank seiner Ep400-Untereinheit Histon H2A im Chromatin gegen Histon H2A.Z austauschen kann. Die Bildung des Komplexes kann nur in Gegenwart beider Untereinheiten erfolgen. Wir haben im letzten Förderzeitraum die Bedeutung des Tip60/Ep400-Komplexes in der Entwicklung myelinisierender Gliazellen durch gliaspezifische Deletion der Ep400-Untereinheit in der Maus untersucht und konnten zeigen, dass der Komplex sowohl in Schwann-Zellen des peripheren Nervensystems als auch in Oligodendrozyten des Zentralnervensystems für terminale Differenzierung und Myelinbildung entscheidend ist. Dabei spielt der Komplex in Schwann-Zellen vor allem eine Rolle beim rechtzeitigen Abschalten des Vorläuferzell-Programms, während in Oligodendrozyten die Aktivierung des Differenzierungsprogramms und der Schutz des Genoms in der vulnerablen Phase der Differenzierung im Vordergrund stehen. Mit Ausnahme des Myrf-Gens ist in Oligodendrozyten bisher kein funktionell relevantes direktes Zielgen des Tip60/Ep400-Komplexes bekannt. Bei Deletion der Tip60-Untereinheit treten in Oligodendrozyten ähnliche Differenzierungsstörungen auf wie bei Ep400-Verlust. Hinzukommen allerdings weitere Störungen der oligodendroglialen Entwicklung im Vorläuferstadium, die wahrscheinlich auf eine zusätzliche Tip60-Funktion als transkriptioneller Koaktivator außerhalb des Chromatin-remodellierenden Komplexes zurückzuführen sind. Ziel des vorgelegten Verlängerungsantrags ist es, (i) durch Vergleich der oligodendroglialen Eigenschaften und Expressionsprofile in Tip60- und Ep400- Mausmodellen in Kombination mit genom-weiter Kartierung der Bindestellen von Tip60 und Ep400 sowie der durch sie hervorgerufenen Chromatinänderungen ein vollständiges Bild der molekularen Wirkweise beider Faktoren während der oligodendroglialen Entwicklung zu erlangen, (ii) funktionell relevante Zielgene zu identifizieren und (iii) gemeinsame Funktionen von Tip60 und Ep400 im Kontext des Chromatin-remodellierenden Komplexes von Tip60-spezifischen Koaktivator-Funktionen für oligodendrogliale Transkriptionsfaktoren wie Sox10 zu unterscheiden. Unsere Arbeiten werden nicht nur neue Erkenntnisse über die oligodendrogliale Entwicklung und krankheitsrelevante Störungen liefern, sondern auch unser überwiegend aus Zellkulturen stammendes Wissen über die Wirkweise Chromatin-remodellierender Komplexe um Befunde aus komplexen in vivo Systemen erweitern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen