Mechanismen der Regulation von K2P3.1 Kaliumkanälen und atrialer Aktionspotentialdauer bei Vorhofflimmern und Herzinsuffizienz - Implikationen für eine personalisierte antiarrhythmische Therapie

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Constanze Schmidt; Professor Dr. Dierk Thomas
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 329726112

Das Vorhofflimmern trägt wesentlich zur Morbidität und Mortalität in der Bevölkerung bei. Das gleichzeitige Vorliegen einer Herzinsuffizienz verschlechtert die klinische Prognose und stellt eine besondere therapeutische Herausforderung dar. Trotz einiger Fortschritte in den vergangenen Jahren basiert die medikamentöse antiarrhythmische Therapie weiterhin überwiegend auf unselektiven Mechanismen, die zu begrenzter Wirksamkeit und Unverträglichkeiten führen. Es besteht daher ein dringender Bedarf an neuen, effizienteren Medikamenten. Unser wissenschaftlicher Ansatz zielt auf die mechanismusbasierte Entwicklung neuer antiarrhythmischer Konzepte ab, mit speziellem Fokus auf repolarisierenden K2P3.1 Kaliumkanälen. Der K2P3.1 Kaliumkanal ist im menschlichen Herzen vorhofspezifisch exprimiert und an der kardialen Repolarisation beteiligt. In vorbereitenden Arbeiten an Patienten mit chronischem Vorhofflimmern zeigte sich eine deutliche atriale Hochregulation des K2P3.1 Kaliumkanals im Vergleich zu Kontrollpatienten mit Sinusrhythmus. Dieses elektrische Remodeling führte auf zellulärer Ebene zu einer Verkürzung der Aktionspotentialdauer, die eine Grundvoraussetzung für elektrische Reentry-Mechanismen und für die Chronifizierung des Vorhofflimmerns darstellt. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz konnten wir gegensätzliche Veränderungen feststellen: Linksventrikuläre Dysfunktion war mit einer Verlängerung der atrialen Aktionspotentialdauer und mit Reduktion repolarisierender K2P3.1 K+ Kanäle assoziiert. Patientenspezifische Veränderungen der K2P3.1 Expression und des atrialen Aktionspotentials bei chronischem Vorhofflimmern und Herzinsuffizienz stellen somit ein potenzielles antiarrhythmisches Target für die personalisierte Therapie des Vorhofflimmerns dar. In diesem Forschungsvorhaben wollen wir diejenigen Signalmechanismen identifizieren und aufklären, die für das differentielle K2P3.1 Remodeling bei Patienten mit Vorhofflimmern bzw. Herzinsuffizienz verantwortlich sind. K2P3.1 Expression und Funktion werden in Vorhofproben einer Kohorte von 250 Patienten mit Sinusrhythmus, paroxysmalem Vorhofflimmern und chronischem Vorhofflimmern analysiert. Die Gewebeproben werden im Rahmen von kardiochirurgischen Eingriffen entnommen. Basierend auf der Hypothese, dass kurze, nicht-kodierende RNAs die K2P3.1 Expression regulieren, werden wir die elektrophysiologischen Befunde nach linksventrikulärer Funktion und Rhythmusstatus stratifizieren und mit microRNA Profilen korrelieren. Die Regulation des K2P3.1 Stromes durch microRNAs und die funktionellen Effekte einer microRNA Überexpression bzw. Suppression werden nachfolgend in kultivierten atrialen Myozyten mechanistisch aufgeklärt. Die erwarteten Resultate bilden die wissenschaftliche Basis für die zukünftige Translation personalisierter, K2P3.1 basierter antiarrhythmischer Strategien in die klinische Praxis.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen