Bedeutung von Zyxin-Familienmitgliedern beim Hypertonie-induzierten arteriellen Gefäßwandumbau

• Antragsteller: Professor Dr. Markus Hecker, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 329853703

Chronische arterielle Hypertonie steigert in großen Arterien die Wandspannung. Dauernde Dehnung vor allem der glatten Muskelzellen führt zu maladaptivem Gefäßwandumbau (Hypertrophie in großen Leitungsarterien bzw. Hyperplasie in Widerstandsgefäßen) und Reorganisation der extrazellulären Matrix, die Leitungsarterien versteifen und der periphere Widerstand steigt. Die manifestierte arterielle Hypertonie überlastet das Herz, insbesondere den linken Ventrikel, und eine Herzhypertrophie und ggf. -insuffizienz droht. Arbeiten unserer Gruppe zeigen, dass in stark gedehnten Endothel (EZ)- und glatten Gefäßmuskelzellen (GGMZ) das in fokalen Adhäsionen lokalisierte Protein Zyxin in den Kern transloziert und die Expression von 70 bzw. 90 % der mechanosensitiven Gene steuert. In EZ agiert es als mechanoresponsiver Transkriptionsfaktor, in GGMZ verändert es die Aktindynamik und den RhoA-MRTF-A-Signalweg. Isolierte GGMZ aus der Aorta von 3 Monate alten, globalen Zyxin-Knockoutmäusen zeigen einen aktivierten synthetischen Phänotyp. In vivo zeigen diese Mäuse zelluläre Phänotypänderungen nur, wenn im Alter von 6-18 Monaten experimentell eine Hypertonie induziert wird. Der mit einer restriktiven Kardiomyopathie beim Menschen vergleichbare Herzphänotyp ist schon bei jungen Tieren zu sehen. Dagegen tritt der Gefäßphänotyp, der dem von GGMZ aus Zyxin-defizienten Mäusen in vitro entspricht, erst in der ältesten Gruppe und nur schwach ausgeprägt auf. Weitere Arbeiten legen nahe, dass er durch die altersabhängig verminderte Expression des mit Zyxin verwandten Proteins lipoma preferred partner (LPP) bedingt ist, dessen Überexpression kultivierte Zyxin-defiziente GGMZ in den ruhenden kontraktilen Phänotyp revertiert. Aus der Aorta ubiquitärer LPP-Knockoutmäuse isolierte GGMZ zeigen einen aktivierten synthetischen Phänotyp, während LPP-Knockoutmäuse in vivo, im Gegensatz zu Zyxin-Knockoutmäusen, in keinem Lebensabschnitt einen kardialen, aber, insbesondere bei 12 Monate alten Tieren, einen ausgeprägten vaskulären Phänotyp aufweisen. Dieser manifestiert sich nur nach experimenteller Induktion eines Bluthochdrucks primär in der Aorta descendens und ähnelt im mittleren Drittel des 21tägigen Beobachtungszeitraums einem exazerbierten Marfan-Syndrom mit einer hochgradig instabilen Gefäßwand. Da LPP, im Gegensatz zu Zyxin, im Endothel isolierter Arterien aus Wildtyp-Mäusen nicht exprimiert wird, konzentriert sich der Fortsetzungsantrag auf die Rolle von LPP in den GGMZ im Rahmen des hypertonieinduzierten maladaptiven Gefäßwandumbaus wie folgt: (1) Verifizierung des vaskulären Phänotyps der globalen LPP-Knockoutmäuse in den bereits generierten Tamoxifen-induzierbaren glattmuskelzellspezifischen LPP-Knockoutmäusen. (2) Charakterisierung der hierbei beteiligten zellulären und molekularen Mechanismen mit Fokus auf eine verminderte Kontraktilität bzw. Destabilisierung der extrazellulären Matrix. (3) Bestätigung der mutmaßlichen phänotypstabilisierenden Rolle von LPP für humane GGMZ.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen