Identifikation und Charakterisierung zentrosomaler Cluster-Inhibitoren zur Induktion multipolarer Mitosen in Tumorzellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Gesunde Zellen verfügen über exakt zwei Polkörperchen (Zentrosomen), die dafür verantwortlich sind, dass der frisch verdoppelte Chromosomensatz korrekt auf die beiden neu entstehenden Tochterzellen aufgeteilt wird. Krebszellen haben jedoch häufig mehr als zwei Zentrosomen, was zu einer völlig ungleichmässigen Chromosomenverteilung auf die Tochterzellen führen kann. Da eine solche multipolare Verteilung üblicherweise zum Absterben der Zellen führt, nutzen Krebszellen einen bereits länger bekannten Trick: Sie bündeln die multiplen Zentrosomen zu zwei Aggregaten pro Zelle und entgehen so dem Zelltod. Im hier beschriebenen Projekt wurde untersucht, welche Proteine Krebszellen in die Lage versetzen, Zentrosomen-Aggregate zu bilden. Insgesamt fanden sich 82 Proteine, die an dem Mechanismus der Zentrosomen-Bündelung beteiligt sind. Schaltet man diese aus, verteilen sich die Chromosomen in den Krebszellen ungeordnet auf mehrere Pole und die Zellen sterben ab. In den identifizierten Proteinen könnte ein Schlüssel für die Entwicklung neuer, gezielter Krebsmedikamente liegen: Da nur Tumorzellen überzählige Zentrosomen haben und deshalb auf den Überlebenstrick der Aggregatbildung angewiesen sind, würde eine zielgerichtete Therapie nur die Krebszellen treffen und gesunde Zellen nicht beeinflussen. Zusätzlich zu Substanzen, die gezielt eines der 82 identifizierten Proteine beeinflussen, wurde in Kooperation mit dänischen Wissenschaftlern auch ungezielt mit Hilfe einer grossen Naturstoffbibliothek nach Substanzen gesucht, die die Zentrosomen-Bündelung in Tumorzellen hemmen. Mit dieser Vorgehensweise konnte gezeigt werden, dass Griseofulvin, ein Medikament, dass seit Langem zur Behandlung von Pilzinfektionen der Haut verwendet wird, selektiv in Tumorzellen zur Ausbildung mehrpoliger Teilungsspindeln mit anschließendem Zelltod führt. Im Anschluss konnten chemische Analoga von Griseofulvin hergestellt werden, die eine ca. 25-fach gesteigerte Aktivität besitzen und auch im Tierversuch dazu in der Lage sind dass Wachstum von Tumoren zu hemmen. Die hier beschriebenen Ergebnisse wurden in zahlreichen Publikumsmedien wie der Westdeutschen Allgemeinen Zeitung, den Badischen Neuesten Nachrichten, dem Deutschen Ärzteblatt, der Medical Tribune und dem Laborjournal dargestellt. Darüber hinaus wurde ein Bericht über die Ergebnisse vom Deutschlandfunk gesendet.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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2'-substituted griseofulvin analogues are potent centrosomal cluster inhibitors. DKFZ Internal Patent No. P-705
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Griseofulvin analogues for the treatment of cancer by inhibition of centrosomal clustering. EP 08 172 542.6
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Screening method for the isolation of centrosomal cluster inhibitors as anticancer agents. European Patent Office, 06016154.4
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Identification of griseofulvin as an inhibitor of centrosomal clustering in a phenotypebased screen. Cancer Research 67: 6342-6350, 2007
Rebacz B, Larsen TO, Clausen M, Ronnest M, Löffler H, Ho AD, Krämer A
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Identifizierung von Genen mit Einfluss auf die Bündelung überzähliger Zentrosomen. (P-846, Erfindungsmeldung, 17.12.08)
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Centrosomes in Checkpoint Responses. In: Checkpoint Controls and Targets in Cancer Therapy. ZH Siddik (ed.), Springer-Verlag, Humana Press: 53-67, 2009
Krämer A
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Synthesis and structure-activity relationship of griseofulvin analogues as inhibitors of centrosomal clustering in cancer cells. Journal of Medicinal Chemistry 52: 3342- 3347, 2009
Ronnest MH, Rebacz B, Markworth L, Terp AH, Larsen TO, Krämer A, Clausen MH
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Proteins required for centrosome clustering in cancer cells. Science Translational Medicine 2: 33ra38, 2010
Leber B, Maier B, Fuchs F, Chi J, Riffel P, Anderhub S, Wagner L, Ho AD, Salisbury JL, Boutros M, Krämer A
