Pathogenese von Dystonie: Rolle von Kollagen VI

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Daniel Lam, Ph.D.; Professorin Dr. Juliane Winkelmann
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 331025317

Das Ziel dieses Projektes ist es, die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen von Dystonien aufzudecken und neue Angriffspunkte für die Therapieentwicklung zu generieren. Dystonien sind Bewegungsstörungen, die durch unwillkürliche anhaltende Bewegungen gekennzeichnet sind. Diese Bewegungen können zu abnormen Körperhaltungen führen. Wir haben Mutationen in COL6A3, das für eine Kollagen VI Untereinheit kodiert, als eine der ersten Ursachen rezessiv vererbter Dystonie identifiziert. Anschließend haben wir ein transgenes Mausmodell generiert, das einen dystonie-ähnlichen Phänotyp zeigt. Um zu verstehen was für eine Rolle COL6A3 in der Pathogenese der Dystonie spielt, möchten wir Analysen auf molekularer, zellulärer, und systemischer Ebene durchführen.. Hierbei ist es vorgesehen i) den Bindungspartner vom sezernierten COL6A3 in Maus Hirnlysaten mittels Immunoprecipitation und Massenspektrometrie zu identifizieren. Um anschließend Hirnregionen, die die Effekte von COL6A3 vermitteln zu identifizieren, werden wir ii) detaillierte histologische Expressionsanalyse in verschiedenen Entwicklungsstadien der Maus durchführen. Dann werden wir iii) die Folgen von Col6a3 Mangel im ZNS hinsichtlich der axonale Architektur in Mäusen mittels Hochdurchsatz pan-axonaler Färbung in intakten optisch geklärten Gehirnen untersuchen. Durch diese Studien können wir zeigen, wie COL6A3, durch Bindung mit spezifischen Partnern, Gehirnverschaltung beinflusst und eine Dystonie verursacht. Darüber hinaus werden diese Studien die bisher unbekannte Rolle von extrazellulare Matrix Proteinen bei der Dystonie aufklären. Letztendlich wird das Wissen eines völlig neuen Krankheitsmechanismus neue therapeutische Angriffspunkte identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen